ICH E21 指導(dǎo)原則

 1. 引言

1.1 目的

本指導(dǎo)原則的目的是為臨床試驗中適當(dāng)納入和/或保留妊娠和/或哺乳期女性提供建議，并促進生成可靠的臨床數(shù)據(jù)，使這些女性及其醫(yī)護人員（HCP）能夠就安全有效地使用藥品做出循證決策。

1.2 范圍

本指導(dǎo)原則適用于針對一般人群適應(yīng)癥以及妊娠或哺乳女性特定適應(yīng)癥的試驗藥物上市前及上市后臨床試驗（見 ICH E6 （R3））。原則上，對于目標(biāo)群體中包含育齡女性的產(chǎn)品，均應(yīng)考慮將妊娠期及哺乳期女性納入臨床試驗受試范圍。這對于妊娠或哺乳期間存在大量醫(yī)療需求未被滿足的情況尤為重要，但本指導(dǎo)原則的范圍不限于這些情況。

1.3 背景

許多妊娠或哺乳期女性患有急性或慢性疾病，包括妊娠期和產(chǎn)褥期發(fā)生或可能加重的身體和/或精神健康狀況，需要接受新型治療、持續(xù)治療或預(yù)防性治療。妊娠期間的生理變化也會對藥品的藥代動力學(xué)（PK）和/或藥效學(xué)（PD）產(chǎn)生影響，可能需要調(diào)整妊娠女性的用藥劑量。妊娠女性和哺乳女性通常不會納入臨床試驗，而在參與臨床試驗期間懷孕的女性通常也會中止臨床試驗。由于藥品說明書對妊娠期及哺乳期用藥的獲益與風(fēng)險評估信息不完整，臨床治療方案的制定常常面臨缺乏依據(jù)的問題。由于相關(guān)數(shù)據(jù)的缺乏，可能對妊娠女性和哺乳女性產(chǎn)生以下潛在影響：

? HCP 和/或患者避免或中止適應(yīng)癥治療，導(dǎo)致病情加重，或?qū)颊?、妊娠結(jié)局或胎兒/嬰兒造成傷害；

? HCP 和/或患者無意中選擇了對患者、妊娠結(jié)局或胎兒/嬰兒有害的治療；

? 使用低于或高于治療水平的劑量或治療方案，導(dǎo)致治療不足和/或不良反應(yīng)的風(fēng)險增加；

? 避免或過早中斷母乳喂養(yǎng)，或為了母乳喂養(yǎng)而停止適應(yīng)癥治療。

上述負面后果對公眾健康造成了嚴重影響。

2.基本原則

本指導(dǎo)原則建議，在試驗藥物在整個研發(fā)周期內(nèi)（從非臨床研究階段至獲批上市），應(yīng)充分考慮妊娠期用藥問題，并將其納入研發(fā)計劃。應(yīng)從制定試驗藥物開發(fā)策略的早期階段開始，積極規(guī)劃通過非臨床和臨床研究獲得與妊娠期和/或哺乳期使用相關(guān)的數(shù)據(jù)（或未獲得數(shù)據(jù)的依據(jù)）。

 鼓勵藥物研發(fā)項目和臨床試驗的申辦方考慮生成數(shù)據(jù)的策略，以支持對妊娠期和哺乳期使用藥品的安全性、劑量和有效性做出知情決策。建議申辦方在整個試驗藥物開發(fā)過程中盡早并根據(jù)需要咨詢監(jiān)管機構(gòu)，了解妊娠和/或哺乳期女性參與臨床試驗的計劃。應(yīng)盡一切努力減輕妊娠期和哺乳期研究參與者的研究程序負擔(dān)，并且當(dāng)將妊娠期或哺乳期女性納入或計劃納入臨床試驗時，必須避免任何不當(dāng)影響或脅迫。盡早與適當(dāng)?shù)睦嫦嚓P(guān)者（包括患者）接觸，提供機會解決這些臨床試驗的所有相關(guān)問題。評估藥品在妊娠和哺乳期女性中的安全性較為復(fù)雜，因為需要考慮對胎兒和母乳喂養(yǎng)嬰兒的潛在影響。在考慮將妊娠或哺乳期女性納入臨床試驗時，重要的是根據(jù)所有可用數(shù)據(jù)評估風(fēng)險和獲益，確保風(fēng)險已得到適當(dāng)緩解，并計劃開展能夠產(chǎn)生科學(xué)可靠數(shù)據(jù)的研究（見第 4.1.2 和 5.1.1 節(jié)）。

在藥物上市后，應(yīng)繼續(xù)收集妊娠女性和哺乳女性用藥的相關(guān)數(shù)據(jù)。在上市后階段，對這些人群使用藥品的持續(xù)安全性監(jiān)測有助于識別安全性信號，特別是罕見或延遲結(jié)局，這些信號不太可能在預(yù)授權(quán)臨床試驗中充分發(fā)現(xiàn)。用于生成真實世界證據(jù)（RWE）的真實世界數(shù)據(jù)（RWD）有助于評估試驗藥物在妊娠和哺乳期女性中的使用情況以及潛在獲益或風(fēng)險。 

妊娠和哺乳期間對試驗藥物的持續(xù)評估可從多種數(shù)據(jù)來源獲得，例如：藥物警戒生成的數(shù)據(jù)、電子健康記錄、醫(yī)療索賠或健康保險數(shù)據(jù)庫、藥品或疾病登記或其他來源（如數(shù)字健康技術(shù)）。由于妊娠期和哺乳期在收集 RWD（如母嬰關(guān)聯(lián)）時存在獨特的問題，因此鼓勵積極準(zhǔn)備批準(zhǔn)后數(shù)據(jù)收集平臺，并收集關(guān)于人群和疾病特定風(fēng)險的背景信息，以便進行數(shù)據(jù)解讀。

在藥品說明書中，應(yīng)納入并適時更新妊娠期和哺乳期用藥獲益-風(fēng)險的已有數(shù)據(jù)和評估結(jié)果。藥品說明書中關(guān)于妊娠結(jié)局的任何聲明應(yīng)基于并反映數(shù)據(jù)的穩(wěn)健性和局限性，并考慮已知適應(yīng)癥人群結(jié)局的基線水平。說明書的其他考慮因素見附錄 1。

3. 倫理考慮因素

將妊娠和哺乳女性納入臨床試驗，用以支持基于安全性和有效行數(shù)據(jù)的合理用藥，這一做法符合倫理規(guī)范和《赫爾辛基宣言》以及 ICH 指導(dǎo)原則（特別是 ICH E6（R3）和 ICH E8（R1））。

除申辦方和監(jiān)管機構(gòu)外，機構(gòu)審查委員會（IRB）或倫理委員會（EC）也有責(zé)任評估臨床試驗預(yù)期的風(fēng)險-獲益比是否合理。建議優(yōu)先選擇具備妊娠和哺乳參與者處理經(jīng)驗的 IRB 或 EC。涉及妊娠或哺乳期女性的研究方案需考慮參與者本人身體狀況、其妊娠狀況以及胎兒或哺乳期嬰兒狀況。因此，確保試驗的倫理行為需要額外考慮與妊娠或哺乳相關(guān)的適當(dāng)保障措施（包括方案和停止標(biāo)準(zhǔn)中實施的風(fēng)險緩解措施），以及關(guān)于知情同意書的其他考慮因素（第 4.4 節(jié)和第 5.5 節(jié)）。

4. 妊娠

4.1 研發(fā)策略

申辦方應(yīng)提前預(yù)見，將妊娠期女性納入臨床試驗的方法需要進行仔細的獲益和風(fēng)ICH E21 指導(dǎo)原則險評估，這些獲益和風(fēng)險可能因多種因素而變化，包括臨床開發(fā)階段、治療持續(xù)時間、所尋求的適應(yīng)癥以及現(xiàn)有證據(jù)的強度。此外，該方法可能因預(yù)期被納入臨床試驗的參與者不同的妊娠階段而異。本節(jié)列出了將這些復(fù)雜性納入試驗藥物開發(fā)策略的考慮因素。

4.1.1 妊娠期數(shù)據(jù)收集計劃制定應(yīng)考慮的因素

將妊娠期女性的證據(jù)收集納入開發(fā)策略，首先要考慮目標(biāo)病情、患者人群和現(xiàn)有治療方法。此外，申辦方應(yīng)考慮妊娠可能對疾病狀態(tài)產(chǎn)生的影響（例如，如果治療不足或未接受治療，疾病/狀況可能會惡化），以及患者的疾?。捌渲委煟┛赡軐θ焉锛捌浣Y(jié)局產(chǎn)生的影響（例如，由于疾病控制不充分而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局風(fēng)險的潛在增加）。這些考慮因素將影響要收集的數(shù)據(jù)的時間和類型（見第 4.2 節(jié)）。當(dāng)育齡女性使用試驗藥物時，收集妊娠期女性的安全性、有效性、藥代動力學(xué)和胎兒暴露預(yù)測數(shù)據(jù)，對支持知情決策至關(guān)重要。應(yīng)盡早收集數(shù)據(jù)，并妥善安排產(chǎn)品開發(fā)過程中的收集時間。鼓勵申辦方在獲得新信息或數(shù)據(jù)時評估和更新研發(fā)策略。

對此類數(shù)據(jù)收集的醫(yī)療需求較高的情況包括但不限于：

? 突發(fā)公共衛(wèi)生事件；

? 未經(jīng)治療的疾病可能會妊娠期女性的健康、妊娠結(jié)局和/或胎兒/兒童的健康產(chǎn)生不利影響（例如，某些自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染）；

? 現(xiàn)有治療效果不佳和/或已知對妊娠期女性和/或胎兒/兒童具有高風(fēng)險的疾?。ɡ?，已知或疑似致畸性或流產(chǎn)風(fēng)險增加）。在這些情況下，研發(fā)策略應(yīng)著眼于盡早從妊娠期女性中獲得數(shù)據(jù)，除非存在正當(dāng)?shù)耐七t理由。申辦方應(yīng)積極主動地開展活動，以生成必要的數(shù)據(jù)和證據(jù)，以便在后期階段納入臨床試驗。

根據(jù)試驗藥物的特性和藥理學(xué)性質(zhì)和/或所針對的疾病/狀況，并結(jié)合同類藥品的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，可以考慮設(shè)計包括整個妊娠期、妊娠期間任何時段或僅特定妊娠階段（例如，避免妊娠晚期使用非甾體類抗炎藥）參與者的研究。旨在改善胎兒/新生兒結(jié)局的產(chǎn)前干預(yù)臨床試驗不是本指導(dǎo)原則的重點，但本指導(dǎo)原則中討論的原則仍然適用。

4.1.2 支持臨床試驗中納入妊娠期女性所需的證據(jù)

根據(jù) ICH E8（R1）原則，在臨床試驗中從妊娠期女性收集數(shù)據(jù)的方法涉及系統(tǒng)地擴展相關(guān)來源和患者人群的數(shù)據(jù)收集，以保護研究參與者的數(shù)據(jù)驅(qū)動決策為指導(dǎo)。研發(fā)項目應(yīng)旨在生成必要的非臨床和臨床數(shù)據(jù)，以便在臨床研發(fā)的適當(dāng)階段將妊娠參與者納入臨床試驗。支持決定將妊娠期女性納入臨床試驗或使妊娠期女性能夠持續(xù)參與臨床試驗所需ICH E21 指導(dǎo)原則的數(shù)據(jù)和證據(jù)將基于證據(jù)權(quán)重評估方法，并需綜合考慮以下內(nèi)容：

? 適應(yīng)癥和適用人群；

? 非臨床數(shù)據(jù)；

? 效益前景；

? 試驗藥物的臨床藥理學(xué)；

? 妊娠期暴露所致危害的生物學(xué)合理性；

? 妊娠期間試驗藥物給藥時機；

? 試驗藥物的創(chuàng)新性（即試驗藥物類似分子實體或治療數(shù)據(jù)的可用性）。在研發(fā)策略中，應(yīng)通過對這些因素的綜合評估為臨床數(shù)據(jù)收集計劃提供信息。在對妊娠期女性進行研究之前，需要評估相關(guān)非臨床研究的結(jié)果。這些研究可能包括標(biāo)準(zhǔn)的生殖與發(fā)育毒性（DART）研究（見 ICH M3 和 ICH S5）、遺傳毒性標(biāo)準(zhǔn)試驗組合（見 ICH S2，如相關(guān)）、適當(dāng)確認/驗證的替代試驗以及任何相關(guān)模型。有必要評估非臨床研究對目標(biāo)患者群體的試驗藥物安全性提供的信息量，并對所需研究類型和/或研究設(shè)計進行必要的調(diào)整。例如，DART 研究的時機和/或必要性可能受到以下因素的影響：試驗藥物的特性（如 ICH S6(R1)中概述的生物制品）、臨床適應(yīng)癥（如 ICH S9 涵蓋的適應(yīng)癥）和/或預(yù)期患者人群（如孕晚期或孕早期的暴露）。應(yīng)進一步評估非臨床數(shù)據(jù)以了解對妊娠的潛在風(fēng)險。當(dāng)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險時，可能需要通過改進的生殖毒性研究（例如針對胚胎期與胎兒期的風(fēng)險差異研究、給藥持續(xù)時間研究等）進行更深入的特征分析。

除了收集進行妊娠期研究所需的非臨床數(shù)據(jù)外，通常還需要獲得非妊娠期女性的臨床數(shù)據(jù)。一般來說，支持非妊娠研究參與者安全性和獲益前景的臨床數(shù)據(jù)，可合理預(yù)期適用于妊娠期女性。非妊娠參與者的必要數(shù)據(jù)量和類型通常與試驗藥物臨床研發(fā)的要求相似。當(dāng)必要的非臨床和臨床數(shù)據(jù)可用時，申辦方應(yīng)采用證據(jù)權(quán)重法進行利益-風(fēng)險評估，該評估應(yīng)結(jié)合上述所有相關(guān)信息。該評估的目的應(yīng)是確定，鑒于預(yù)期獲益，繼續(xù)進行妊娠試驗的風(fēng)險是否合理。

如果申辦方認定開展妊娠期臨床試驗缺乏依據(jù)，除非存在理由無需研究該藥物在妊娠期的應(yīng)用，否則應(yīng)采取措施獲取更多相關(guān)數(shù)據(jù)。如果申辦方確定妊娠期繼續(xù)進行試驗合適，則需要考慮和/或?qū)⒁韵路椒?措施（不分先后順序）納入研發(fā)策略：

? 在正在進行和/或隨后的臨床試驗中招募妊娠期女性；

? 在正在進行和/或隨后的臨床試驗中取消強制性避孕要求；

? 臨床試驗期間妊娠女性的持續(xù)參與；ICH E21 指導(dǎo)原則

? 如有需要，實施專門設(shè)計在妊娠期女性中進行的研究。

4.1.3 當(dāng)尚未獲得支持有利的獲益-風(fēng)險評估所需的所有數(shù)據(jù)時

在確定將妊娠期女性適合納入臨床研發(fā)計劃之前，試驗藥物的臨床研究通常規(guī)定了強制性避孕要求。申辦方應(yīng)認識到，當(dāng)研究人群包括有生育能力的女性時，即使實施了嚴格的強制性避孕措施，也仍可能發(fā)生妊娠，并對此制定計劃。第 4.2.11 節(jié)討論了意外妊娠對研究設(shè)計和實施的影響。如果采取強制避孕措施后仍發(fā)生妊娠，則需決定是否繼續(xù)使用試驗藥物。通常情況下不宜繼續(xù)使用試驗藥物，但可能存在例外情況。決策中的考慮因素應(yīng)包括以下內(nèi)容：

? 截至目前獲得的試驗藥物妊娠期用藥的安全性信息（非臨床和臨床結(jié)果）；

? 參與者目前的健康狀況，包括妊娠和基礎(chǔ)健康狀況；

? 暫停研究治療的風(fēng)險（例如，所治療的疾病可能惡化、替代治療的適用性或致畸性，或疾病對妊娠的影響）；

? 研究治療可能獲得的潛在獲益（有效性）的任何潛在損失（例如，通過改善基礎(chǔ)疾?。?/span>

如果結(jié)論支持繼續(xù)使用試驗藥物，則發(fā)生妊娠的參與者應(yīng)重新簽署知情同意書。

4.1.4 當(dāng)現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明存在妊娠安全性問題時

如果非臨床和/或臨床數(shù)據(jù)表明試驗藥物對妊娠期女性和/或胎兒存在潛在危害，申辦方在臨床試驗初始階段即可明確排除妊娠期女性參與者。然而，對于某些試驗藥物，妊娠期間用藥的臨床獲益仍可能大于潛在風(fēng)險。例如，目標(biāo)疾病具有嚴重負面影響的情況（例如，瘧疾等已知對母親和胎兒都有不利影響的疾?。┗颥F(xiàn)有治療方法在妊娠期存在安全性問題（例如，甲氨蝶呤治療 SLE）。在這種情況下，可根據(jù)具體情況考慮將妊娠期女性納入試驗。在確定此舉是否合適時，必須考慮需要哪些額外數(shù)據(jù)來表征獲益-風(fēng)險特征，并探討是否能夠減輕任何潛在風(fēng)險。此外，還應(yīng)考慮到與產(chǎn)品相關(guān)的醫(yī)療需求和潛在風(fēng)險可能因暴露所處的妊娠階段不同而有所差異。

4.1.5 產(chǎn)科疾病的治療策略

在產(chǎn)科疾?。ㄈ缦日鬃影B或早產(chǎn)）的藥物研發(fā)過程中，有必要開展針對妊娠期女性的臨床試驗，評估試驗藥物的有效性、安全性和適宜劑量。在這些情況下，進行臨床研發(fā)及支持上市申請所需的數(shù)據(jù)將針對特定適應(yīng)癥。

4.2 臨床試驗中納入妊娠期女性

本節(jié)適用于允許納入妊娠期女性的試驗和設(shè)計為在妊娠期女性中進行獨立試驗的試驗。當(dāng)對有生育能力的女性進行研究不需要避孕時，此類試驗實質(zhì)上能夠納入妊娠期女性。只有在不需要避孕的試驗中才可能獲得關(guān)于妊娠早期藥品的數(shù)據(jù)。這些ICH E21 指導(dǎo)原則試驗對于幫助明確本品在妊娠期的安全性特征非常重要，除非有充分理由不進行此類試驗。

4.2.1 研究設(shè)計和實施

雖然本指導(dǎo)原則主要側(cè)重于干預(yù)性臨床試驗中妊娠期女性的入組，但適合妊娠期女性入組的其他試驗設(shè)計也可接受。申辦方應(yīng)仔細考慮最適合妊娠期女性進行試驗藥物評估的研究設(shè)計。此外，應(yīng)考慮試驗中使用的所有產(chǎn)品（即受試品和對照品）對妊娠的安全性影響。

4.2.2 專業(yè)知識注意事項

鑒于試驗藥物評估所需的專業(yè)知識，以及疾病對妊娠、胚胎-胎兒發(fā)育和新生兒健康的影響，應(yīng)咨詢相關(guān)臨床專家（例如產(chǎn)科或母胎醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)師），進行研究設(shè)計和安全性監(jiān)查（例如數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會或其他安全性監(jiān)督機構(gòu)），幫助解讀妊娠期間報告的不良事件（AE）。

4.2.3 樣本量

研究設(shè)計應(yīng)根據(jù)目標(biāo)人群和試驗條件，考慮預(yù)期入組試驗的妊娠期女性的數(shù)量和比例以及預(yù)期的退出率。對于非產(chǎn)科適應(yīng)癥的臨床試驗，估算妊娠參與者的數(shù)量有助于確定可評估的終點。在大多數(shù)情況下，可以獲得妊娠期間的 PK 數(shù)據(jù)，以便進行適當(dāng)?shù)膭┝抗浪?。然而，參與者數(shù)量少可能會限制安全性結(jié)論，尤其是對于罕見的不良結(jié)局，如特定的出生缺陷。應(yīng)通過專門針對產(chǎn)科適應(yīng)癥設(shè)計的藥物臨床試驗，或僅僅針妊娠期女性群體的試驗設(shè)計，確定達到有效性終點所需的參與者例數(shù)。

4.2.4 藥代動力學(xué)和給藥注意事項

妊娠期間，可能需要調(diào)整試驗藥物的給藥劑量或頻率。妊娠期間的生理變化可能影響試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，導(dǎo)致其 PK/PD特征改變。此外，這些生理變化的程度在妊娠過程中可能有所不同，因此應(yīng)在不同的妊娠階段及產(chǎn)后進行 PK/PD 評估。根據(jù)治療的持續(xù)時間，應(yīng)盡可能對同一參與者進行 PK/PD 指標(biāo)評估。產(chǎn)后評估期應(yīng)足夠長，以便了解 PK/PD 的變化，直至恢復(fù)到非妊娠狀態(tài)。

在納入妊娠參與者的臨床試驗中，必須在研究方案中明確妊娠參與者是否應(yīng)與非妊娠參與者接受相同或不同劑量。如果全身暴露量不足導(dǎo)致治療效果不佳，或在治療指數(shù)或安全范圍較窄的情況下，可能需要調(diào)整妊娠參與者的劑量。為初步估計妊娠參與者的劑量/給藥方案，可參考非妊娠參與者的臨床和劑量暴露數(shù)據(jù)。建模方法，如生理藥代動力學(xué)（PBPK）建模，解釋了妊娠期間的 PK 變化，可能有助于預(yù)估給藥策略。在妊娠參與者中觀察到的任何 PK 變化、暴露量-效應(yīng)分析和群體PK 分析，均為妊娠參與者的正確劑量選擇提供了重要信息。妊娠參與者的給藥策略應(yīng)基于臨床開發(fā)項目階段的全部已有證據(jù)。應(yīng)根據(jù)臨床試驗的結(jié)果（例如，試驗中的安全性問題和過度暴露或暴露不足的臨床影響）確認或進一步修訂擬定的給藥策略。

4.2.5 胎兒暴露評估

在納入妊娠期女性之前，預(yù)測胎兒暴露的程度可能有助于獲益-風(fēng)險評估。在缺乏數(shù)據(jù)的情況下，風(fēng)險評估應(yīng)假設(shè)胎兒存在一定程度的暴露風(fēng)險。目前，通過臍帶血取樣等可用方法評估胎兒暴露具有挑戰(zhàn)性。然而，PBPK 建?？勺鳛樵u估胎兒暴露風(fēng)險的有效方法。盡管存在一定的局限性，但胎兒暴露數(shù)據(jù)仍可能有助于評估試驗藥物在胎兒和嬰兒中的總體藥理學(xué)和安全性特征。

4.2.6 終點和結(jié)局

妊娠參與者的有效性、安全性、PK 以及 PD 終點評估應(yīng)與一般研究人群相同，在可行的情況下，評估頻率也應(yīng)相同（分析信息見第 4.2.10 節(jié)）。妊娠參與者可能需要其他的終點（例如，PK/PD 數(shù)據(jù)）。當(dāng)計劃的終點測量方法可能存在妊娠風(fēng)險時（例如，CT 掃描），應(yīng)使用替代方法（如有）對參與者進行安全性或有效性隨訪。無論參與者是在妊娠期入組，或是在試驗期間發(fā)生妊娠，數(shù)據(jù)采集類型的考量因素均相似。

4.2.7 妊娠參與者的評估和數(shù)據(jù)收集

應(yīng)在研究方案中規(guī)定妊娠相關(guān)評估，包括受疾病影響的評估。關(guān)于安全性評估的標(biāo)準(zhǔn)一般建議，如不良事件分類、評估和報告（ICH E2A、ICHE2F、ICH E6(R3)、ICH E8(R1)），同樣適用于涉及妊娠參與者的臨床研究。除標(biāo)準(zhǔn)評估外，本節(jié)和附錄 2 中的安全性評估考慮因素也同樣適用。此外，需制定對應(yīng)計劃，系統(tǒng)性隨訪并收集妊娠相關(guān)結(jié)局的數(shù)據(jù)，以評估試驗藥物對母體和胎兒/嬰兒/兒童健康的影響。如何才能最好地實現(xiàn)這一點，需要根據(jù)研究的具體情況進行考慮，并取決于幾個因素，包括但不限于：

? 試驗藥物的已知特性；

? 同類其他試驗藥物的已知或潛在安全性風(fēng)險，包括新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)；

? 妊娠期間的暴露時間和程度（另見第 4.2.5 節(jié)）；

? 重點評估妊娠/胎兒/嬰兒/兒童健康的其他方法的可用性和適當(dāng)性；

? 其他評估對妊娠參與者和新生兒/嬰兒/兒童造成的負擔(dān)。

在可能的情況下，應(yīng)收集額外的信息以幫助解釋安全性特征。這些數(shù)據(jù)可為妊娠風(fēng)險提供背景信息，此類風(fēng)險與基礎(chǔ)疾病或其他內(nèi)在/外在因素明確相關(guān)（見附錄 2）。報告的結(jié)果和數(shù)據(jù)參數(shù)應(yīng)包括明確的定義及其來源。對試驗參與者進行局部常規(guī)妊娠監(jiān)測可能是研究特定評估的一部分。這些可能包括產(chǎn)前和產(chǎn)后隨訪、新生兒會診、超聲掃描以及血液和尿液檢查。在可行、適當(dāng)且符合當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)的情況下，將研究訪視與定期妊娠相關(guān)臨床訪視結(jié)合或合并，或采用流動研究訪視或虛擬（遠程醫(yī)療）訪視，可能會提高研究參與者的臨床可及性。

4.2.8 嬰兒評估和數(shù)據(jù)收集

隨訪時間應(yīng)視具體情況而定，并取決于試驗藥物的半衰期、適應(yīng)癥、非臨床數(shù)據(jù)、作用機制和暴露時間和持續(xù)時間以及目標(biāo)結(jié)果出現(xiàn)時間等因素，同時需注意出生缺陷、功能性障礙或神經(jīng)發(fā)育異?？赡茉诔錾筝^長時間才被確診。出生時嬰兒特征和新生兒期結(jié)局見附錄 2。隨訪可以延長至臨床試驗完成日期之后。申辦方應(yīng)確保建立此類隨訪機制。可選方案可能包括針對特定亞組的安全性隨訪研究、入組現(xiàn)有項目（如妊娠登記）或采用其他適當(dāng)方法，以確保長期收集嬰兒結(jié)局相關(guān)數(shù)據(jù)。

4.2.9 安全監(jiān)測

應(yīng)密切監(jiān)測參與者的妊娠相關(guān)不良事件，必要時制定適當(dāng)?shù)墓芾矸桨?。臨床試驗期間，可能無法完全揭示試驗藥物對妊娠女性和新生兒健康的影響。根據(jù)試驗藥物性質(zhì)和試驗設(shè)計，試驗結(jié)束后可能仍需進行后續(xù)隨訪。應(yīng)考慮建立適當(dāng)?shù)碾S訪機制。如果出現(xiàn)妊娠相關(guān)的安全性信號，妊娠參與者應(yīng)考慮暫?；蛲Ｓ迷囼炈幬铩Ｐ盘枡z測的數(shù)據(jù)來源可包括臨床試驗及試驗后隨訪、妊娠期或兒科臨床應(yīng)用，或已發(fā)表的數(shù)據(jù)（如適用）。

4.2.10 分析和解釋

根據(jù)妊娠期女性的有效性、藥代動力學(xué)和安全性數(shù)據(jù)，可用于判斷試驗藥物在妊娠期女性與一般人群之間是否存在有效性、給藥劑量和安全性差異。即使小樣本量的臨床試驗數(shù)據(jù)也可能為產(chǎn)品說明提供重要信息。此外，來自一小部分妊娠參與者的PK 數(shù)據(jù)有助于加強整體妊娠期女性群體暴露情況模型的數(shù)據(jù)。然而，在分析小亞群（如妊娠期女性）的臨床試驗結(jié)果時應(yīng)謹慎，因為這可能導(dǎo)致難以解釋不良妊娠結(jié)局。 

鑒于治療的適應(yīng)癥（即潛在疾病或病癥）可能對妊娠或胚胎-胎兒發(fā)育有害，應(yīng)在已知疾病對妊娠和胎兒影響的背景下評估待測量的妊娠相關(guān)結(jié)果（例如，糖尿病中的先天性畸形）。在這種情況下，在深入了解該產(chǎn)品治療潛在健康問題的有效性的同時，還要深入了解使用試驗藥物治療潛在健康問題是否以及如何讓妊娠期女性獲益。

在樣本量較小或缺乏對照組的情況下，應(yīng)謹慎解釋嬰兒在子宮內(nèi)暴露于試驗藥物的 AE 因果關(guān)系。還應(yīng)考慮可能的混雜因素。此外，在評估暴露與結(jié)局之間任何關(guān)聯(lián)時，應(yīng)考慮妊娠期的暴露情況（例如，神經(jīng)管缺陷不太可能由孕晚期暴露引起）。一般人群中不良妊娠結(jié)局的外部參考率可能有助于提供背景信息。然而，疾病特異性妊娠登記或觀察性研究可能更有用。

 4.2.11 強制避孕臨床試驗期間發(fā)生妊娠的注意事

在強制避孕試驗中，如第 4.1.3 節(jié)所述，妊娠仍有發(fā)生。鑒于此，鼓勵申辦方設(shè)計符合以下條件的方案：

1. 根據(jù)情況，允許妊娠期間繼續(xù)參與研究但暫停試驗藥物，或有數(shù)據(jù)支持恢復(fù)用藥后提前恢復(fù)試驗；

2. 在某些妊娠情況下，允許在重新簽署知情同意書后選擇繼續(xù)治療（有關(guān)適用情況的考慮因素，見第 4.1.3 節(jié)）；

3. 對于上述兩種情況，提供其他數(shù)據(jù)收集（例如 PK、PD 和其他安全性監(jiān)測，見附錄 2）；

4. 說明是否/何時揭盲。參與者懷孕不應(yīng)自動導(dǎo)致其治療分配揭盲。

4.3 臨床試驗中妊娠期女性的招募和保留

ICH E6（R3）中概述的招募一般原則適用于包括妊娠期女性在內(nèi)的臨床試驗。與非妊娠期女性的健康相比，妊娠期間社會和家庭利益的影響更為突出。此類利益可能會影響妊娠期女性的自主決策，不當(dāng)?shù)毓膭罨蜃璧K其參與臨床試驗。建議進一步提高對妊娠期間參與臨床試驗的機會和考慮因素的認識。提供擬定研究的詳細信息及其對未來患有相同疾病的妊娠期女性的潛在影響，有助于解決相關(guān)問題并改善這些試驗的招募。

在臨床試驗開始前，與患者權(quán)益倡導(dǎo)團體、管理特定疾病登記處的組織和在妊娠期女性中進行研究方面有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生合作，可能有助于減少特定疾病領(lǐng)域的招募挑戰(zhàn)和參與障礙，和/或找到減輕妊娠參與者負擔(dān)的機會。盡早與相關(guān)利益相關(guān)者接觸可能在以下幾個方面有助于招募：

? 在研究設(shè)計階段早期，讓潛在參與者和其他利益相關(guān)者（如相關(guān)醫(yī)療團隊，（如產(chǎn)科和母胎醫(yī)學(xué)專業(yè)人員））參與進來，可以為以患者為導(dǎo)向的相關(guān)結(jié)局提供意見和/或減輕臨床試驗中納入妊娠期女性的負擔(dān)（見第 4.3.2 節(jié)）；

? 考慮與分娩、臍帶血和胎盤（以及胎盤樣本的使用）有關(guān)的文化差異，有助于識別臨床試驗中的重要方面；

? 讓熟悉社區(qū)的醫(yī)護人員（例如，助產(chǎn)士、社區(qū)護士（家庭護士）、產(chǎn)前護理提供者）參與其中，可能有助于招募工作的開展（例如，介紹試驗信息、詢問聯(lián)系方式以便進行隨訪）；

? 讓與妊娠相關(guān)的醫(yī)療團隊參與進來，可以使醫(yī)護專業(yè)人員了解患者參與可能影響妊娠和未來兒童健康的疾病研究的價值，適時消除顧慮并鼓勵患者參與；

? 盡早考慮如何以及何時與潛在參與者接觸，可以提高招募妊娠期女性（包括處于特定妊娠期的女性）參加相關(guān)臨床試驗的能力，并可能使申辦方資源得到最佳利用。ICH E21 指導(dǎo)原則由于需要對妊娠和嬰兒結(jié)局進行長期隨訪，可能需要采取額外措施來確保參與者的持續(xù)參與，例如：維護聯(lián)系信息、在每次訪視時討論參與研究的潛在障礙和促進因素（例如，時間限制、經(jīng)濟負擔(dān)或是否有研究人員回答問題）。

4.3.1 臨床試驗中妊娠期女性的招募

可行的情況下，當(dāng)?shù)禺a(chǎn)科護理臨床研究網(wǎng)絡(luò)可幫助確定潛在的研究中心，其在所研究的疾病方面具有專長，包括妊娠期的持續(xù)護理。適當(dāng)使用電子健康記錄可能有助于識別患者，但申辦方/研究者可能需要考慮與保密性（見 ICH E6 （R3））和錯誤標(biāo)識（例如，由于妊娠丟失）相關(guān)的潛在問題。如果是通過產(chǎn)科診所或電子健康檔案進行招募，應(yīng)考慮當(dāng)?shù)仃P(guān)于披露妊娠狀態(tài)的隱私法。在孕早期進行招募可能需要不同的方法，因為孕早期可能難以通過電子健康記錄或產(chǎn)科/產(chǎn)前護理單位識別。向?qū)I(yè)護理醫(yī)生提供針對此目標(biāo)人群進行潛在臨床試驗的教育材料，可能有助于招募早期妊娠的參與者。早期妊娠研究可招募在常規(guī)臨床護理中使用試驗藥物的女性或參與臨床試驗期間發(fā)生妊娠的女性（見第 4.1.3 節(jié)）。

4.3.2 減輕臨床試驗中對妊娠期女性的負擔(dān)和傷害

應(yīng)盡一切努力評估研究程序?qū)θ焉锲谂缘臐撛谟绊懀詼p輕妊娠參與者的負擔(dān)，這有助于提高臨床試驗中的參與者保留率，并可能最大限度地減少數(shù)據(jù)缺失。應(yīng)盡量減少研究程序?qū)ι媱澓头置涞挠绊憽１M早識別不適用或在妊娠期間可能帶來不可接受風(fēng)險的研究程序，有助于采用替代監(jiān)測方案和/或靈活調(diào)整試驗方案。例如，方案可能需要允許妊娠期女性減少或暫停不必要的研究評估（例如妊娠試驗）或與胎兒額外風(fēng)險相關(guān)的評估（例如 X 光檢查、方案中使用的致畸性急救藥物或藥物調(diào)整），直至妊娠結(jié)局明確。

在試驗程序的時間安排上允許一定的靈活性，可能有助于解決妊娠期間特有的狀況（例如妊娠早期的惡心和嘔吐、高危妊娠的額外監(jiān)測需求），并可能提高對方案的依從性。應(yīng)向參與者解釋研究中進行任何額外訪視的理由，以及研究者和其他醫(yī)療護理專家將如何合作實施參與者的護理計劃。

4.4 妊娠參與者的研究知情同意

所有參與者的知情同意應(yīng)遵循常規(guī)流程（見 ICH E6 （R3）），并針對妊娠期參與者進行適當(dāng)調(diào)整。對于臨床試驗的參與，主要知情同意書應(yīng)明確說明是否允許在妊娠期間繼續(xù)參與，如果允許，應(yīng)在何種條件下參與。根據(jù)研究設(shè)計的不同，知情同意可能包括補充知情同意書，其重點關(guān)注符合以下條件的參與者的妊娠情況：

? 已妊娠；

? 未強制要求采取避孕措施的臨床試驗期間可能會懷孕；

? 在需要強制避孕的試驗期間懷孕，如果其希望在妊娠期間繼續(xù)參加試驗并接受治療，則需要重新同意與妊娠相關(guān)的信息。知情同意書應(yīng)反映試驗藥物在預(yù)期妊娠期暴露情況下的潛在獲益與風(fēng)險。若招募處于不同妊娠階段的參與者是研究設(shè)計的一部分，則這一點可能尤為重要。向參與者提供有關(guān)使用或不使用試驗藥物以及在研究期間進行評估對個人和胎兒/嬰兒/兒童的潛在獲益和風(fēng)險的信息。應(yīng)遵循當(dāng)?shù)仃P(guān)于附加知情同意的相關(guān)規(guī)定，以及針對妊娠未成年人的特殊知情同意要求。對該患者人群有經(jīng)驗的 IRB 和 EC 也可就研究參與者的擬議補償?shù)倪m當(dāng)性提出建議。

知情同意程序應(yīng)征求對妊娠女性/嬰兒/兒童隨訪事宜的同意。這可能包括計劃內(nèi)隨訪時間和可能使用的任何其他數(shù)據(jù)來源的信息。向患者和 HCP 所提供的信息應(yīng)明確說明在順產(chǎn)和難產(chǎn)的情況下將如何進行研究程序，以及臨床護理優(yōu)先于研究方案。知情同意書還應(yīng)包括公布醫(yī)療記錄，以獲得有關(guān)疾病病程、妊娠、產(chǎn)科病史和嬰兒隨訪信息的相關(guān)信息。還應(yīng)說明研究數(shù)據(jù)的保密性及參與研究的潛在影響（例如：揭示原本無法識別的基礎(chǔ)遺傳疾病，或?qū)Ρ┞秲和碾S訪可能發(fā)現(xiàn)潛在的母體疾病）。

對于臨床試驗入組時確認妊娠的參與者，應(yīng)充分告知相關(guān)信息，使其基于自身及胎兒狀況，根據(jù)研究方案作出以下知情同意選擇：（1）繼續(xù)使用試驗藥物；（2）暫停使用試驗藥物直至妊娠晚期或分娩；（3）停用試驗藥物并接受妊娠隨訪；或（4）退出研究。向參與者提供的信息應(yīng)明確說明需要對方案進行哪些變更，以允許其減少或暫停相關(guān)研究評估，直至妊娠結(jié)局發(fā)生。退出研究的參與者應(yīng)理解妊娠結(jié)局隨訪的重要性，并鼓勵其同意收集這些數(shù)據(jù)。

與妊娠臨床試驗相關(guān)的需要參與者重新同意的其他情況包括：

? 當(dāng)試驗期間取消強制避孕要求（見第 4.1.2 節(jié)和第 4.2.11 節(jié)）；

? 當(dāng)新信息改變了妊娠參與者或其胎兒的獲益和風(fēng)險評估時。

5. 母乳喂養(yǎng)

5.1 研發(fā)策略

母乳喂養(yǎng)期間用藥的獲益-風(fēng)險評估需綜合考慮多重因素，例如母乳中的試驗藥物含量、母乳喂養(yǎng)嬰兒體內(nèi)的藥物吸收程度、藥物對哺乳患者及母乳喂養(yǎng)嬰兒的潛在獲益和風(fēng)險、現(xiàn)有的治療替代方案、母乳喂養(yǎng)的益處和可行的母乳喂養(yǎng)替代方案。

本指導(dǎo)原則第 5.2 節(jié)和第 5.3 節(jié)討論了以下內(nèi)容：

? 獲得試驗藥物經(jīng)母乳分泌的相關(guān)信息（包括嬰兒未暴露或暴露于試驗藥物的情況，分別如第 5.2.1 節(jié)和第 5.2.2 節(jié)所述）；

? 隨后，在明確試驗藥物與母乳喂養(yǎng)相關(guān)的特征后，針對一般人群的臨床試驗中可納入哺乳期女性參與者（如第 5.3 節(jié)所述）。

應(yīng)根據(jù)試驗藥物的研發(fā)階段和已有信息，制定母乳喂養(yǎng)期間使用試驗藥物的臨床研發(fā)策略。由于可以通過使用配方奶粉或其他營養(yǎng)補充劑替代母乳喂養(yǎng)來避免嬰兒暴露于試驗藥物，因此應(yīng)審慎評估嬰兒發(fā)育階段是否以及何時允許藥物暴露。申辦方應(yīng)預(yù)測是否以及何時可以啟動涉及哺乳期女性的臨床試驗，并計劃在研發(fā)過程中盡早進行研究以收集關(guān)于暴露水平和對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響相關(guān)信息（如需要）。及早規(guī)劃哺乳相關(guān)數(shù)據(jù)獲取的時間與方式，可能有助于優(yōu)化藥物的臨床研發(fā)策略。值得注意的是，即使藥物不用于妊娠期，仍需了解該產(chǎn)品可能對哺乳期或母乳喂養(yǎng)嬰兒產(chǎn)生的影響。

使用收集與母乳喂養(yǎng)有關(guān)數(shù)據(jù)的方法時，應(yīng)考慮試驗藥物的可用信息水平[例如，理化特性、進入母乳的機制、非臨床研究的數(shù)據(jù)（如圍產(chǎn)期發(fā)育和幼齡動物毒理學(xué)研究），以及嬰兒因素（如嬰兒代謝途徑的差異）]。此外，還可以考慮其他數(shù)據(jù)來源，例如試驗藥物在兒科患者中的應(yīng)用。應(yīng)及早識別現(xiàn)有數(shù)據(jù)和知識差距，以確定哺乳期女性安全有效地使用藥品。

曾在妊娠期間參加試驗藥物有效性臨床試驗的女性，可能有意愿繼續(xù)參加哺乳期相關(guān)研究。這些參與者的數(shù)據(jù)可以為產(chǎn)后立即進行的母乳喂養(yǎng)提供重要信息。不打算母乳喂養(yǎng)的參與者可以參加無計劃嬰兒暴露的哺乳期研究。

5.1.1 與試驗藥物用藥和母乳喂養(yǎng)相關(guān)的證據(jù)生成計劃

母乳喂養(yǎng)相關(guān)數(shù)據(jù)收集策略的制定可遵循以下步驟：（1）測定母乳中試驗藥物的濃度（相對于母體治療性血藥水平），（2）根據(jù)母乳中的藥物濃度數(shù)據(jù)估算嬰兒每日劑量和嬰兒相對劑量，以及（3）收集嬰兒暴露量、安全性和臨床獲益數(shù)據(jù)（如適用）。這些信息對于確定適當(dāng)?shù)哪溉槲桂B(yǎng)和/或治療建議非常重要。評估母乳中試驗藥物水平的哺乳期研究（見第 5.2節(jié)）有助于了解對母乳喂養(yǎng)嬰兒的潛在影響，并且可能適合作為臨床藥理學(xué)試驗進行。允許嬰兒通過母乳接觸試驗藥物的研究能夠評估母乳中該藥品的存在是否對母乳喂養(yǎng)的嬰兒有影響。

哺乳期間，由于母乳喂養(yǎng)模式和嬰兒年齡的不同，母乳成分和母乳量可能會隨之變化，這可能會影響嬰兒的試驗藥物暴露量。因此，鼓勵在試驗中納入處于不同哺乳階段的女性。此外，初乳，前乳或后乳的成分不同，在計劃對母乳進行藥代動力學(xué)（PK）分析時應(yīng)予以考慮。

5.1.2 非臨床考慮因素

非臨床研究可用于獲取哺乳期間試驗藥物暴露的相關(guān)數(shù)據(jù)。標(biāo)準(zhǔn)圍產(chǎn)期發(fā)育（PPND）研究（見 ICH S5）在妊娠期和哺乳期均對幼仔進行暴露。該研究可提供試驗藥物對嬰幼兒（例如，對嬰幼兒造成的不良影響）和哺乳期（例如，乳汁分泌量與質(zhì)量）影響的相關(guān)信息，可用于評估對新生兒的潛在風(fēng)險。本研究的挑戰(zhàn)是了解觀察到的任何新生幼仔影響是否與妊娠期或哺乳期暴露有關(guān)。為區(qū)分這一點，可采用幼齡動物直接給藥的幼齡動物毒理學(xué)研究來進一步表征潛在風(fēng)險（見 ICH S11）。也可通過經(jīng)確認/驗證的替代試驗（ICH S5）獲取哺乳期藥物暴露數(shù)據(jù)。此外，合理運用各類模型（如 PBPK 模型），有助于深入評估母乳中試驗藥物的可能水平，以及后續(xù)的嬰兒暴露量、吸收和代謝情況（見 ICH M15）。

5.2 哺乳期研究

5.2.1 評估母乳中試驗藥物水平的哺乳期研究

本節(jié)探討在哺乳期研究中，評估母乳中試驗藥物的水平，不涉及嬰兒通過母乳暴露于試驗藥物（即僅針對母體得研究）。這些研究通常在哺乳期患者中進行，但必要時也可在哺乳期健康志愿者中進行。參與者在這兩種情形下，參與者均須吸出并丟棄母乳。從這些研究中收集的數(shù)據(jù)是第

5.3 節(jié)所述研究規(guī)劃的先決條件

哺乳期女性一旦決定停止母乳喂養(yǎng)或愿意在研究期間中斷哺乳，且直至試驗藥物從母乳及母體血液中完全清除，則可以被納入研究。評估母乳中試驗藥物水平的哺乳期研究，可提供母乳中試驗藥物含量/濃度和持續(xù)時間的詳細信息。這些數(shù)據(jù)還可用于模擬嬰兒體內(nèi)可能的暴露水平（例如，母乳中試驗藥物含量和嬰兒的預(yù)計吸收量）。由于這些研究的持續(xù)時間通常較短，因此可以將其設(shè)計為獨立研究，或者作為大型試驗的初始子研究，在以后的某個時間點打算招募或納入哺乳期參與者。僅評估母乳中藥物水平的哺乳研究也可在因臨床治療需要而使用藥物的哺乳期女性中開展。

5.2.2 評估母乳喂養(yǎng)嬰兒暴露量的哺乳期研究

本節(jié)探討在了哺乳期研究中，評估試驗藥物在母乳中的水平以及通過母乳喂養(yǎng)嬰兒體內(nèi)的暴露水平。這些研究將母嬰雙方均納入研究人群（即母嬰配對研究）。這種情況包括機會性研究（招募已經(jīng)根據(jù)臨床需要使用上市藥物并選擇在哺乳期間繼續(xù)治療的患者），、獨立哺乳期研究，以及納入哺乳期女性與普通人群共同參與的臨床試驗中的哺乳期研究。對于嬰兒暴露于試驗藥物為非機會性設(shè)計的哺乳期研究，需要有數(shù)據(jù)支持對嬰兒有利的獲益-風(fēng)險特征。相關(guān)數(shù)據(jù)可能包括非臨床研究信息、哺乳期乳汁中的試驗藥物水平，以及預(yù)測嬰兒藥物吸收的模型。需要對母親及其母乳喂養(yǎng)的嬰兒進行成對采樣，以評估試驗藥物在嬰兒體內(nèi)的吸收情況。研究應(yīng)酌情評估吸收量是否可能對嬰兒產(chǎn)生短期和/或長期影響。

5.3 臨床試驗中納入進行母乳喂養(yǎng)的女性

如果有適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)支持，并充分考慮到母親和兒童的獲益-風(fēng)險，則可考慮將母乳喂養(yǎng)女性納入普通人群適應(yīng)癥的臨床試驗。如果哺乳期研究表明試驗藥物在臨床上沒有相關(guān)的母乳分泌現(xiàn)象或嬰兒藥物吸收情況，則該研究可支持哺乳的風(fēng)險-獲益特征。當(dāng)嬰兒從試驗藥物暴露中獲得的潛在益處超過潛在風(fēng)險時，也可允許將哺乳期女性納入臨床試驗。根據(jù)參與者人數(shù)，在臨床試驗中納入母乳喂養(yǎng)女性可能允許評估其劑量、有效性和安全性是否與非母乳喂養(yǎng)人群相似。此外，還可評估試驗藥物是否影響母乳喂養(yǎng)。

5.3.1 研究設(shè)計ICH E21 指導(dǎo)原則

招募母乳喂養(yǎng)女性的臨床試驗應(yīng)盡量減少對母乳喂養(yǎng)嬰兒的潛在風(fēng)險，并評估暴露嬰兒的安全性。當(dāng)具備合理的科學(xué)依據(jù)認為試驗藥物可能無法通過母乳被嬰兒吸收，或其對母嬰的潛在獲益大于風(fēng)險時，方案可允許參與者選擇繼續(xù)母乳喂養(yǎng)。應(yīng)進行數(shù)據(jù)收集規(guī)劃，以確保試驗對參與者的影響保持在可接受的范圍內(nèi)（見第5.4.2 節(jié)）。

鑒于對試驗藥物以及疾病對哺乳、產(chǎn)后生理和兒童健康的影響所需的專業(yè)知識，應(yīng)咨詢相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜遥ɡ?，母乳喂養(yǎng)和母乳喂養(yǎng)支持方面的專家），進行研究設(shè)計和安全性監(jiān)測（例如，數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會或其他安全監(jiān)督機構(gòu)），幫助解讀研究期間報告的 AE。在這些情況下，評估嬰兒的健康和充分發(fā)育至關(guān)重要，因此還建議研究團隊中有新生兒科醫(yī)生/兒科醫(yī)生的參與。

5.3.2 藥代動力學(xué)和給藥注意事項

由于產(chǎn)后期存在生理變化（例如，哺乳期間血漿量減少），盡管程度低于妊娠期，并且隨著時間的推移逐漸恢復(fù)正常，因此應(yīng)考慮在母乳喂養(yǎng)的各個階段收集母乳喂養(yǎng)參與者的 PK 數(shù)據(jù)，直至恢復(fù)到孕前狀態(tài)。一般來說，母乳喂養(yǎng)期間不需要改變給藥方案。然而，若因妊娠調(diào)整了用藥劑量，則需考慮將劑量重新調(diào)整至妊娠前水平所需的時間。此外，如適用，應(yīng)考慮開展研究以評估母乳喂養(yǎng)策略調(diào)整（如調(diào)整哺乳時間）與給藥方案之間的關(guān)聯(lián)性。

5.3.3 與母乳喂養(yǎng)相關(guān)的一般結(jié)局

當(dāng)與一般人群一起入組臨床試驗時，母乳喂養(yǎng)的研究參與者應(yīng)盡可能接受與一般研究人群相同的療效結(jié)果評估，并采用相同的終點和評估頻率。如果計劃的評估可能使母乳喂養(yǎng)嬰兒暴露于特定風(fēng)險（例如，放射性造影劑對母乳的影響），則應(yīng)考慮替代評估或終點，或者在規(guī)定時間內(nèi)暫時棄用母乳，以避免兒童暴露于特定風(fēng)險。

選擇與母乳喂養(yǎng)相關(guān)的指標(biāo)時，應(yīng)綜合考慮試驗藥物說明書以及母嬰的健康結(jié)局。應(yīng)評估對哺乳女性本人的影響（例如，對母乳生產(chǎn)的影響）。應(yīng)記錄哺乳期或母乳喂養(yǎng)時間表、嬰兒年齡、母親或嬰兒的其他醫(yī)療狀況以及可能影響母乳喂養(yǎng)或?qū)雰寒a(chǎn)生影響的合并治療的數(shù)據(jù)。稀疏 PK 采樣方法可用于補充詳細的 PK 數(shù)據(jù)，以擴大研究的患者人群。即使已有一些關(guān)于試驗藥物對母乳分泌的影響、母乳中水平以及母乳喂養(yǎng)嬰兒的吸收（如適用）的試驗數(shù)據(jù)，收集其他母乳喂養(yǎng)研究參與者的數(shù)據(jù)以增強數(shù)據(jù)集也可能仍然有用。

5.3.4 母乳喂養(yǎng)相關(guān)安全性監(jiān)測

關(guān)于安全性評估的標(biāo)準(zhǔn)建議，如不良事件分類、評估和報告（ICH E2A、ICH E2F、ICH E6(R3)、ICH E8(R1)），同樣適用于涉及哺乳期女性的臨床研究。此外，本節(jié)中的安全性評估考慮因素也適用。當(dāng)母親和嬰兒均暴露于試驗藥物時，需要在相關(guān)時間點了解（或在必要時進行評估）嬰兒對藥物的吸收情況。如果存在，研究應(yīng)酌情評估吸收量是否可能對母乳喂養(yǎng)的嬰兒產(chǎn)生短期和/或長期影響（例如，不良事件的嚴重程度/頻率或?qū)ιL和/或發(fā)育的影響）。根據(jù)具體影響，應(yīng)實施安全性隨訪計劃。

計劃的隨訪評估應(yīng)考慮嬰兒的總體健康狀況，以及根據(jù)試驗藥物的藥理作用和安全性特征預(yù)測的任何結(jié)局。參考同類試驗藥物的相關(guān)信息或兒科人群中該試驗藥物的用藥經(jīng)驗，可能有助于制定安全性隨訪計劃。應(yīng)考慮在試驗結(jié)束后是否需要繼續(xù)監(jiān)測對哺乳和嬰兒的影響。對于哺乳期暴露于試驗藥物的嬰兒所發(fā)生 AE 的因果關(guān)系判定，應(yīng)謹慎評估，綜合考慮嬰兒的醫(yī)療狀況和其他混雜因素（例如，母體飲食結(jié)構(gòu)、合并用藥情況、補充營養(yǎng)（如配方奶或其他補充劑）需求程度 ，以及既往宮內(nèi)藥物暴露情況）。

5.3.5 暫停和停止給藥

方案應(yīng)概述在母乳喂養(yǎng)的嬰兒出現(xiàn)安全問題時停止母乳喂養(yǎng)的標(biāo)準(zhǔn)。此外，應(yīng)考慮是否可通過調(diào)整母乳喂養(yǎng)策略（如調(diào)整哺乳時間或吸出并丟棄母乳）作為確保嬰兒安全的有效措施，以使母親能夠繼續(xù)參與試驗。對于涉及哺乳期參與者的研究，除標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)來源外，還應(yīng)綜合考慮兒科用藥中最新發(fā)現(xiàn)的安全性信號（例如，試驗藥物的其他或進行中的臨床試驗），此類信息可能提供兒童用藥的相關(guān)信息。

5.4 研究參與者的招募和留用

5.4.1 參與者招募

招募哺乳期參與者的策略可能因納入的是哺乳研究還是臨床試驗而有所不同。盡早考慮如何以及何時與潛在參與者接觸，可以提高招募參與者參與相關(guān)研究的能力，以便及時獲得試驗藥物的臨床相關(guān)信息。還應(yīng)考慮以下幾點。

? 在招募前讓患者和利益相關(guān)者提供關(guān)于具體試驗的準(zhǔn)確相關(guān)信息，可以減少潛在參與者及其親屬和/或社會群體（如適用）對參與研究的擔(dān)憂；

? 在研究設(shè)計階段早期，讓患者和其他利益相關(guān)者（如相關(guān)醫(yī)療團隊）參與進來，可以深入了解如何更好地監(jiān)測和及時收集信息，以便在研究期間降低風(fēng)險，從而支持研究期間的招募和保留；

? 向醫(yī)療保健專業(yè)人員（HCP）提供患者參與研究的信息，并解決任何顧慮以鼓勵參與；

? 關(guān)于母乳喂養(yǎng)的文化差異。

如果要從產(chǎn)后早期開始使用試驗藥物，則最好在妊娠期啟動入組篩選程序，以便在分娩后立即將患者納入試驗。如果在妊娠期間開始篩選，可能需要在入組前重復(fù)部分篩選程序以確認資格。

對于涉及嬰兒通過哺乳暴露于試驗藥物的臨床試驗，招募工作需要包括通過教育材料使母親及其家庭成員（如適用）了解藥品對母嬰的獲益-風(fēng)險信息，以及參與試驗對母乳喂養(yǎng)意愿的影響。應(yīng)向參與者清楚解釋研究流程的目的及類型。

5.4.2 減輕參與者負擔(dān)

可以在研究的多個方面融入靈活性，以減輕參與者的負擔(dān)。通過發(fā)現(xiàn)此時期的挑戰(zhàn)并給予支持，以減少參與者早期和可避免的中途退出的情況。為減輕參與者的負擔(dān)，在適當(dāng)和可行的情況下，可將研究方案中要求進行的評估與標(biāo)準(zhǔn)兒科護理訪視記錄中包含的信息結(jié)合起來。減輕研究參與負擔(dān)的其他考慮因素包括：

? 應(yīng)盡量減少樣品分析所需的母乳量；

? 在適當(dāng)時，應(yīng)盡量減少對嬰兒采血的干預(yù)；

? 應(yīng)考慮提供吸乳器，以便高效吸出母乳或使用替代方法進行取樣；

? 提供兒童護理/活動；

? 如果可能，在不影響研究完整性的情況下，向參與評估母乳中試驗藥物水平的哺乳期研究的參與者提供實時結(jié)果，以便重新開始母乳喂養(yǎng)（如適用）；

? 建議參與者收集和儲存樣本，或在適當(dāng)時借助家庭健康護士的幫助；

? 鼓勵參與者在給藥前吸出并儲存母乳，以便在研究前乳汁喂養(yǎng)嬰兒幾個小時到一天或更長時間；

? 哺乳顧問（或同等人員）還可在臨床試驗中幫助參與者繼續(xù)分泌足夠的乳 汁。

 5.5 母乳喂養(yǎng)參與者的研究知情同意

對于知情同意書，ICH E6（R3）的原則適用，以下是有關(guān)母乳喂養(yǎng)和哺乳的其他考慮因素。根據(jù)研究設(shè)計，知情同意書需充分考慮對母嬰的潛在獲益與暴露風(fēng)險，同時應(yīng)說明涉及母嬰的研究操作相關(guān)風(fēng)險（例如，母乳取樣或抽血）。知情同意需遵循所在地區(qū)關(guān)于父母同意的相關(guān)指導(dǎo)原則。知情同意還應(yīng)包括臨床試驗流程和程序如何影響母乳喂養(yǎng)的信息，并優(yōu)先考慮參與者和嬰兒的安全。應(yīng)告知參與哺乳期研究的參與者，研究主要目的是評估試驗藥物在母體血液（可能包括嬰兒血液）和母乳中的濃度水平，并分析它們之間的相關(guān)性。在嬰兒未暴露于試驗藥物的哺乳期研究中，應(yīng)告知參與者試驗藥物在母乳中的殘留時間，防止嬰兒因母乳喂養(yǎng)而意外暴露于試驗藥物。還應(yīng)考慮以下因素：采樣和檢測的時間、中斷母乳喂養(yǎng)的持續(xù)時間、母乳替代營養(yǎng)品的可獲得性，以及嬰兒自身狀況（如早產(chǎn)）可能對優(yōu)先考慮母乳喂養(yǎng)或參與研究產(chǎn)生的影響。

此外，根據(jù)研究設(shè)計，對于允許在暴露于試驗藥物期間進行母乳喂養(yǎng)的研究：

? 應(yīng)提供有關(guān)試驗藥物及其臨床和非臨床開發(fā)的最新信息，以支持關(guān)于母乳喂養(yǎng)做出決定，特別是有關(guān)該藥品通過母乳轉(zhuǎn)移的信息。

? 如果嬰兒通過母乳暴露于試驗藥物，應(yīng)遵循當(dāng)?shù)仃P(guān)于附加知情同意要求的相關(guān)規(guī)定。

? 知情同意應(yīng)包括嬰兒的隨訪計劃，包括進行安全性評估的頻率和類型，以及查閱嬰兒醫(yī)療記錄（如適用）。

? 知情同意書中可能包括公布產(chǎn)婦醫(yī)療記錄中的信息，以獲取有關(guān)醫(yī)療狀況和妊娠過程的相關(guān)信息。

在某些情況下，可能需要參與者再次提供知情同意（例如，新信息影響對哺乳參與者或母乳喂養(yǎng)兒童的試驗藥物獲益和/或風(fēng)險評估）。對該患者人群有經(jīng)驗的 IRB 和 EC 也可就研究參與者的擬議補償?shù)倪m當(dāng)性提出建議。

6. 附錄

附錄 1：說明書相關(guān)考慮因素

產(chǎn)品說明中信息的來源包括非臨床數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)，如通過相關(guān)研究和/或建模和模擬獲得的 PK 和 PD 數(shù)據(jù)、臨床有效性和安全性試驗數(shù)據(jù)、流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)、妊娠登記以及與妊娠期女性和哺乳期女性相關(guān)的藥物警戒數(shù)據(jù)。在相關(guān)數(shù)據(jù)可獲取的情況下，根據(jù)區(qū)域說明書指導(dǎo)原則和監(jiān)管審查，應(yīng)考慮在說明書中納入以下信息：

? 妊娠期間的推薦劑量以及妊娠、哺乳和/或產(chǎn)后期間的任何劑量調(diào)整；

? 藥品對妊娠的影響（如流產(chǎn)或妊娠并發(fā)癥）；

? 妊娠期間疾病進展的風(fēng)險（例如，如果治療不足或未經(jīng)治療，病情可能會惡化）；

? 試驗藥物通過胎盤屏障的可能性；

? 對胎兒的影響（如畸形風(fēng)險、對胎兒生長的影響、可能對嬰兒和兒童產(chǎn)生的長期影響）；

? 母乳中的藥物水平和哺乳嬰兒的藥物暴露量；

? 藥物對哺乳期及哺乳嬰兒的影響；

? 新生兒的藥物不良反應(yīng)或撤藥癥狀；

? 降低試驗藥物對妊娠期女性、哺乳期女性以及胎兒或嬰兒風(fēng)險的建議措施；

? 對妊娠期女性和哺乳期女性以及胎兒或嬰兒的任何監(jiān)測建議；

? 根據(jù)人口統(tǒng)計學(xué)、疾病狀態(tài)或其他亞群確定的上述項目的任何差異。

附錄 2：臨床試驗中需考慮的其他結(jié)局（包括妊娠期參與者）

除標(biāo)準(zhǔn)的報告要求和藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）（見 ICH E6 （R3））規(guī)定外，還應(yīng)綜合考慮以下指標(biāo)，并關(guān)注治療適應(yīng)癥、試驗藥物特性、用藥周期和治療背景等信息。值得關(guān)注的孕產(chǎn)婦和妊娠結(jié)局：相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)母體和妊娠指標(biāo)包括妊娠結(jié)局，包括流產(chǎn)時間和基本情況（尤其是由于先天性異常導(dǎo)致的流產(chǎn)）、分娩的特征和時間（例如剖腹產(chǎn)或早產(chǎn)）以及嬰兒出生時的測量值（例如體重）。

除了這些標(biāo)準(zhǔn)措施外，在相關(guān)情況下，還應(yīng)考慮以下因素：

? 產(chǎn)前先天性畸形的識別（如胎兒心臟超聲檢查）；

? 妊娠/產(chǎn)前評估和結(jié)果，包括妊娠并發(fā)癥（如絨毛膜羊膜炎或?qū)m內(nèi)生長受限）；

? 影響妊娠期健康的孕產(chǎn)婦狀況（如妊娠期糖尿病、疾病發(fā)作或機會性感染）；

? 產(chǎn)科病史（如流產(chǎn)伴先兆子癇/子癇史、產(chǎn)后出血、剖腹產(chǎn)或?qū)μ囟ㄋ幬镞^599 敏）；

? 分娩特征，包括分娩并發(fā)癥（如胎膜早破、分娩方式、死胎或窒息）；

? 胎盤病理或顯著的胎盤異常；

? 多胎妊娠的特定終點，包括絨毛膜性、合子率、高位多胎妊娠中一個或多個胎兒的丟失，以及雙胎輸血綜合征等情況；

? 其他相關(guān)因素，例如葉酸的使用、相關(guān)的父親健康因素、產(chǎn)前護理的獲取和質(zhì)量、輔助生殖的使用（包括供體配子/胚胎）。嬰兒出生時的特征：嬰兒結(jié)局指標(biāo)應(yīng)包括性別、出生胎齡、出生體重（如小于胎齡兒）以及出生時或出生后即刻發(fā)現(xiàn)的先天性畸形或其他功能/形態(tài)異常。相關(guān)情況下，需要考慮的其他產(chǎn)后嬰兒結(jié)局包括：

? 心血管和呼吸系統(tǒng)檢查，包括是否需要補充氧氣或復(fù)蘇；

? 發(fā)育和功能評估（如 APGAR 或神經(jīng)評估（肌張力、自發(fā)活動））。新生兒期和嬰兒隨訪的結(jié)果：出生后前 28 天內(nèi)需要考慮的新生兒結(jié)局包括：

? 與大小和生長相關(guān)的評估；

? 發(fā)育（包括神經(jīng)系統(tǒng)）評估；

? 喂養(yǎng)特點，包括母乳和/或配方奶的使用情況、喂養(yǎng)困難的發(fā)生情況以及腸胃不耐受情況；

? 新生兒期診斷的先天性畸形；

? 主要器官系統(tǒng)的健康狀態(tài)（如腎臟或肝功能）；

? 產(chǎn)后感染或新生兒期（包括住院期間）出現(xiàn)的其他健康問題。相關(guān)的嬰兒隨訪結(jié)局將根據(jù)孕產(chǎn)婦疾病或病癥、試驗藥物類型和妊娠暴露而有所不同。應(yīng)該考慮到，一些神經(jīng)和身體發(fā)育遲緩或疾病可能直到生命后期才會顯現(xiàn)出來。

來源：CDE

原文下載：【中文】E21指導(dǎo)原則（草案）.pdf