一、前言

近年來，隨著生物科技等前沿技術(shù)的蓬勃發(fā)展，全球范圍內(nèi)以細(xì)胞治療藥品和基因治療藥品為代表的一類藥品的研發(fā)、申報(bào)和批準(zhǔn)數(shù)量持續(xù)增加。這類藥品的創(chuàng)新性強(qiáng)、類型復(fù)雜多樣，需經(jīng)科學(xué)審慎的監(jiān)管，旨在確保藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。這類藥品包含多種產(chǎn)品類型、技術(shù)發(fā)展快且迭代迅速，涉及學(xué)科交叉融合，且不同類別藥品風(fēng)險(xiǎn)級別及控制要求各有不同，目前對于其體內(nèi)應(yīng)用的安全性及有效性認(rèn)知仍在持續(xù)積累中。因此，明確這類藥品的范圍及歸類，有利于分級分類進(jìn)行科學(xué)監(jiān)管，加速產(chǎn)品研發(fā)及相關(guān)技術(shù)指南制定，有助于明確可適用的科學(xué)監(jiān)管指南規(guī)范，以促進(jìn)該領(lǐng)域在我國的高質(zhì)量發(fā)展。

本文件主要參考現(xiàn)階段我國細(xì)胞和基因治療藥品等的研發(fā)申報(bào)現(xiàn)狀、國內(nèi)外監(jiān)管情況和技術(shù)指導(dǎo)原則制修訂進(jìn)展制定，明確了我國這類藥品的范圍、歸類及概念釋義。需要說明的是，本文件基于當(dāng)前科學(xué)認(rèn)知及技術(shù)發(fā)展水平起草，鑒于先進(jìn)治療藥品復(fù)雜多樣且創(chuàng)新性強(qiáng)，相關(guān)內(nèi)容將隨著該領(lǐng)域的發(fā)展進(jìn)一步更新和完善。同時(shí)，考慮到國際其他藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出了 再生醫(yī)學(xué)（Regenerative medicine）的概念，其中涵蓋的藥品類型與先進(jìn)治療藥品有交叉，隨著再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域科學(xué)和技術(shù)的發(fā)展，后續(xù)將適時(shí)討論。

二、先進(jìn)治療藥品的名稱、釋義和范圍

結(jié)合我國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和監(jiān)管現(xiàn)狀，參考美國食品藥品監(jiān)督管理局（ Food and Drug Administration，FDA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA） 、日本藥品器械管理局（ Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）以及世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）等國際藥品監(jiān)管

機(jī)構(gòu)的命名規(guī)范，兼顧其技術(shù)的創(chuàng)新性、種類的多樣性和發(fā)展迅速的特點(diǎn)，將這類常采用核酸、細(xì)胞等作為生產(chǎn)用原材料的產(chǎn)品命名為“先進(jìn)治療藥品”，英文名稱為“Advanced therapy medicinal products（ATMPs）”。

本文件所稱“先進(jìn)治療藥品”，是指符合藥品相關(guān)管理規(guī)定，按照藥品的路徑進(jìn)行研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)管，且經(jīng)體外操作生產(chǎn)并在人體內(nèi)發(fā)揮預(yù)期功能的細(xì)胞治療藥品、基因治療藥品，以及采用其他基于微生物、細(xì)胞、基因或組織工程等創(chuàng)新技術(shù)/方法生產(chǎn)的藥品。

凡涉及利用人類遺傳資源、病原微生物等進(jìn)行研制和生產(chǎn)的先進(jìn)治療藥品，應(yīng)當(dāng)遵守我國關(guān)于人類遺傳資源的管理規(guī)定，并符合相關(guān)倫理以及生物安全相關(guān)法律法規(guī)要求。根據(jù)我國藥品監(jiān)管框架以及先進(jìn)治療藥品的屬性、歸類評估原則，先進(jìn)治療藥品的范疇，不包括經(jīng)采血來源的輸血用血液成分，直接由供體捐獻(xiàn)的移植用人體細(xì)胞、組織或器官，用于生殖技術(shù)的人工胚胎、受精卵、配子等生殖細(xì)胞等。此外，不包括預(yù)防用疫苗。

本文件討論的先進(jìn)治療藥品的范圍、歸類及釋義均是基于當(dāng)前行業(yè)發(fā)展階段有限的科學(xué)認(rèn)知以及與國際監(jiān)管接軌需要，隨著科技、產(chǎn)業(yè)不斷發(fā)展，以及監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)積累，相關(guān)內(nèi)容將不斷更新及完善。

三、先進(jìn)治療藥品的歸類與釋義

（一）歸類

基于先進(jìn)治療藥品的范圍與屬性，根據(jù)藥品的活性成分、工藝特點(diǎn)、功能用途及作用機(jī)制分析，結(jié)合我國目前各類產(chǎn)品研發(fā)成熟度，同時(shí)參考國際監(jiān)管規(guī)范，將該類藥品劃分為以下三大類：

1、細(xì)胞治療藥品（Cell therapy medicinal products，CTMPs）

2、基因治療藥品（Gene therapy medicinal products GTMPs）

3、其他

（二）釋義

根據(jù)不同藥品的特點(diǎn)，進(jìn)一步歸類為若干種細(xì)分亞類，具體歸類及釋義如下。

1、細(xì)胞治療藥品（CTMPs）

本文件中，細(xì)胞治療藥品（CTMPs）是指經(jīng)體外操作，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物活性、免疫特性或代謝狀態(tài)，和/或通過體內(nèi)細(xì)胞替換、再生和功能重建進(jìn)而實(shí)現(xiàn)預(yù)期功能的細(xì)胞藥品。例如免疫細(xì)胞治療藥品、干細(xì)胞治療藥品等?；诨钚猿煞旨肮に囂攸c(diǎn)（體外操作是否包括基因修飾），主要包括以下兩個(gè)亞類：

（1）非基因修飾細(xì)胞藥品（ Non-genetically modified CTMPs）

（2）體外基因修飾細(xì)胞藥品（Ex vivo genetically modified CTMPs）

具體釋義如下：

非基因修飾細(xì)胞藥品：一般是指未經(jīng)基因修飾的細(xì)胞治療藥品，包括未經(jīng)基因修飾的干細(xì)胞及干細(xì)胞衍生細(xì)胞、免疫細(xì)胞以及其他類型的體細(xì)胞藥品等。體外基因修飾細(xì)胞藥品：一般是指在人體外，采用基因修飾系統(tǒng)/技術(shù)（如病毒載體等），將遺傳物質(zhì)等導(dǎo)入目的細(xì)胞，通過添加、敲除/敲低、替代、補(bǔ)償、阻斷、修正特定基因，最終通過細(xì)胞活性成分發(fā)揮生物學(xué)作用的細(xì)胞治療藥品。例如經(jīng)過體外基因修飾的免疫細(xì)胞等。

2、基因治療藥品（GTMPs）

本文件中，基因治療藥品（GTMPs）是指借助遺傳物質(zhì)（如 DNA、RNA）特異性改變?nèi)梭w的基因序列或基因表達(dá)等，和/或通過病毒、活菌等微生物，導(dǎo)入基因序列或調(diào)控基因表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮相關(guān)的生物學(xué)活性，從而實(shí)現(xiàn)預(yù)期功能的非細(xì)胞類藥品。例如核酸、基因改造微生物（如病毒）藥品等。基于活性成分、工藝或技術(shù)特點(diǎn)及功能機(jī)理，主要包括以下亞類：

（1）核酸類藥品（Nucleic acid-based GTMPs）

（2） 病毒載體類藥品（Viral vector-based GTMPs）

（3）溶瘤微生物類藥品（Oncolytic microorganism102 based GTMPs）

（4）基因編輯類藥品（Gene editing-based GTMPs）

具體釋義如下：

核酸類藥品：一般是指具有特定功能的核酸活性成分通過物理或化學(xué)介導(dǎo)的方式進(jìn)入人體細(xì)胞后，在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)轉(zhuǎn)錄、剪切、翻譯，或直接發(fā)揮作用的基因治療藥品，常見的活性成分為 DNA 或 RNA。如重組質(zhì)粒 DNA藥品、脂質(zhì)納米粒（Lipid nanoparticle, LNP）包封的mRNA 藥品等。病毒載體類藥品：一般是指通過病毒載體（如腺病毒、腺相關(guān)病毒、?-逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒或單純皰疹病毒等）將發(fā)揮生物學(xué)活性的核酸物質(zhì)遞送/轉(zhuǎn)移至人體內(nèi)，通過糾正或補(bǔ)償基因缺陷/異常等方式，從而實(shí)現(xiàn)預(yù)期 功 能 的 基 因 治 療 藥 品 ， 如 重 組 腺 相 關(guān) 病 毒（Recombinant adeno-associated virus，rAAV）藥品。溶瘤微生物類藥品：溶瘤微生物類藥品一般包括溶瘤病毒、溶瘤菌等藥品。其中溶瘤病毒包括野生的、減毒的或經(jīng)過基因修飾的具有復(fù)制能力（或條件復(fù)制能力）的病毒，其可選擇性地感染腫瘤細(xì)胞和/或選擇性地在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制以裂解腫瘤細(xì)胞，也可同時(shí)表達(dá)外源基因以提高相應(yīng)功能，還可通過刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)達(dá)到治療目的。

基因編輯類藥品：采用基因編輯工具，如類轉(zhuǎn)錄激活因子核酸酶（ Transcription activator-like effector nucleases，TALEN）、成簇規(guī)律間隔短回文重復(fù)序列（Clustered regularly interspaced short palindromic repeats ，CRISPR）及 CRISPR 相關(guān)蛋白（ CRISPR129 associated proteins，CRISPR-Cas）系統(tǒng)等，識別基因組特定位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)對體內(nèi)基因序列定點(diǎn)修飾（包括靶向敲除或插入等）的基因治療藥品。

3、其他

生物科技發(fā)展日新月異，多學(xué)科技術(shù)領(lǐng)域不斷交叉融合，一些采用其他基于微生物、細(xì)胞、基因或組織工程等創(chuàng)新技術(shù)/方法（如組織和器官再生技術(shù)、新型遞送載體技術(shù)等）生產(chǎn)的產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)。考慮到該類產(chǎn)品的活性成分和技術(shù)路線復(fù)雜多樣，研發(fā)進(jìn)展快速，雖然具有較大的發(fā)展?jié)摿?，但目前尚未完成臨床試驗(yàn)在國內(nèi)批準(zhǔn)上市，暫不獨(dú)立細(xì)分產(chǎn)品類別。僅基于當(dāng)前認(rèn)知、研發(fā)進(jìn)展和溝通交流情況，進(jìn)行初步歸類。根據(jù)活性成分、工藝特點(diǎn)、功能用途或作用機(jī)制，列舉如下幾種類別，但不限于以下類別。隨著科技發(fā)展與研發(fā)推進(jìn)，以及認(rèn)知積累，后續(xù)將逐步完善其他類產(chǎn)品的亞類歸屬。

（1）具有藥品屬性的組織工程藥品（Tissue engineered medicinal products）

（2）新生抗原類治療藥品（ Neoantigen-based medicinal products）

（3）新型遞送系統(tǒng)藥品（Novel delivery system149 based medicinal products）

（4）細(xì)胞衍生物藥品（ Cell derivatives-based medicinal products）

（5）新型微生物類藥品（Emerging microorganism153 based medicinal products）

具體釋義如下：

具有藥品屬性的組織工程藥品：一般是指通過重建功能受損的組織或器官，使其具備正常組織或器官的結(jié)構(gòu)和功能，并通過替換受損組織或激發(fā)體內(nèi)修復(fù)促進(jìn)人體組織或器官再生的一類藥品（包括經(jīng)屬性界定為藥品或以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品）。例如采用干細(xì)胞誘導(dǎo)分化、生物材料 3D 打印等技術(shù)獲得的，或與器械材料組合而成的人工組織或器官類藥品。新生抗原類治療藥品：一般是指基于腫瘤細(xì)胞基因突變產(chǎn)生的新生抗原的預(yù)測、篩選設(shè)計(jì)開發(fā)的個(gè)性化靶點(diǎn)治療藥品，通常通過激發(fā)免疫反應(yīng)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤活性，包括新生抗原肽類、新生抗原 mRNA 類、新生抗原肽/核酸負(fù)載免疫細(xì)胞等多種類別藥品。鑒于此類產(chǎn)品具有個(gè)性化特點(diǎn)且序列預(yù)測、篩選等研發(fā)流程復(fù)雜，技術(shù)要求有別于基因治療藥品和細(xì)胞治療藥品，一并劃分至此類別。

新型遞送系統(tǒng)藥品：一般是指除歸屬于 GTMP 的用于遞送遺傳物質(zhì)的藥品外，其他基于微生物、細(xì)胞或基因工程等創(chuàng)新技術(shù)構(gòu)建載體，用于遞送活性成分的遞送系統(tǒng)藥品，其功能實(shí)現(xiàn)與遞送載體的創(chuàng)新設(shè)計(jì)與制備密切相關(guān)。如采用細(xì)胞載體、細(xì)胞器、囊泡類載體（如細(xì)胞外囊泡載體）等的藥品，其可包載蛋白質(zhì)、活性肽或小分子等非遺傳物質(zhì)。

細(xì)胞衍生物藥品：一般是指以細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)產(chǎn)生或分泌的物質(zhì)作為活性成分的藥品，其活性成分包括細(xì)胞器、細(xì)胞外囊泡、血小板等。新型微生物類藥品：一般是指活性成分含有或由新發(fā)現(xiàn)/鑒定的微生物種類，和/或通過基因工程等技術(shù)設(shè)計(jì)改造的新型微生物組成的藥品，該類新型微生物具有獨(dú)特功能，如可特異性裂解病原體的新型轉(zhuǎn)基因噬菌體產(chǎn)品等。

四、先進(jìn)治療藥品的劃分原則

ATMP 通常采用核酸、微生物（細(xì)菌、真菌、病毒等）、細(xì)胞或組織等作為起始原材料，經(jīng)體外操作制備，涉及到的原材料種類包括核酸、病毒載體、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)細(xì)胞或組織等。由于這類藥品類型復(fù)雜多樣，生產(chǎn)工藝創(chuàng)新技術(shù)迥異，臨床預(yù)期用途廣泛，風(fēng)險(xiǎn)等級及監(jiān)管技術(shù)要求各有不同，對于其類別歸屬，需綜合考量多方面要素。對于如何判定特定產(chǎn)品是否可以納入 ATMP 范圍，以及歸屬于哪一類別，一般需基于特定產(chǎn)品的特點(diǎn)和完整研究資料綜合考慮，目前建議從以下三個(gè)方面切入進(jìn)行分析和評估：物質(zhì)基礎(chǔ)及活性成分、生產(chǎn)工藝及技術(shù)特點(diǎn)、功能用途及作用機(jī)理。對于特定產(chǎn)品歸類，可能需要基于其中多個(gè)要素進(jìn)行整體考慮。對于某些邊界產(chǎn)品，可根據(jù)不滿足其中一條，進(jìn)行歸類排除；如有交叉情形，可優(yōu)先歸于某一類。下文具體闡述 ATMP 類別評估及歸屬的主要?jiǎng)澐衷瓌t及判定邏輯。

（一）物質(zhì)基礎(chǔ)及活性成分

評估特定產(chǎn)品是否歸屬于 ATMP 范圍及其具體歸類，可基于產(chǎn)品的物質(zhì)基礎(chǔ)及活性成分（包括起始原材料或終產(chǎn)品活性組分）進(jìn)行判斷。ATMP 的活性成分包含或由核酸（DNA、RNA）、微生物（細(xì)菌、真菌、病毒等）、亞細(xì)胞器/結(jié)構(gòu)（囊泡類結(jié)構(gòu)等）、細(xì)胞（單一細(xì)胞類型、多種細(xì)胞群等）、組織或器官等組成。現(xiàn)階段 ATMP 的活性成分以核酸、病毒載體或細(xì)胞最為常見。此外，產(chǎn)品的組成成分還可能包含一種或多種器械材料（支架材料、基質(zhì)等），用于輔助支持主要活性成分發(fā)揮生物學(xué)功能。

1.活性成分含有核酸的藥品

ATMP 的活性成分如含有目的基因核酸或主要由目的基因核酸組成，核酸序列可直接整合/裝載進(jìn)載體，或載于經(jīng)基因修飾的細(xì)胞、組織或器官當(dāng)中，亦可通過其他物理或化學(xué)方式遞送至體內(nèi)，一般可歸屬于 GTMP或 CTMP 中體外基因修飾細(xì)胞治療藥品?；钚猿煞謨H由核酸物質(zhì)獨(dú)立組成或基因序列存于載體的，一般可以歸屬于 GTMP。其中載體類型可包括質(zhì)粒、微生物（細(xì)菌、真菌、病毒等）、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)（如囊泡）或 LNP 等結(jié)構(gòu)物質(zhì)。如活性成分以核酸分子形式重組整合至質(zhì)粒載體結(jié)構(gòu)、或包載于 LNP 結(jié)構(gòu)中的，一般可以歸屬于 GTMP中核酸類藥品。如由病毒載體攜帶目的核酸，在體內(nèi)感染細(xì)胞，釋放核酸物質(zhì)發(fā)揮作用的，則一般可以歸屬于GTMP 中病毒載體類藥品，如 rAAV 藥品。產(chǎn)品的活性成分為可介導(dǎo)人體基因序列修復(fù)、擴(kuò)增或刪除的基因編輯工具（Cas、sgRNA、TALEN 等）的，可歸屬于 GTMP 中基因編輯類藥品。需關(guān)注對于涉及可遺傳的基因修飾操作的制品，應(yīng)符合倫理相關(guān)要求。如活性成分為經(jīng)基因修飾/改造的病毒、活菌等，且發(fā)揮溶瘤功能的，則可歸屬于 GTMP 中溶瘤微生物類藥品。需要說明的是，對于未經(jīng)基因修飾的溶瘤病毒藥品，鑒于其藥學(xué)、非臨床和臨床研究以及風(fēng)險(xiǎn)級別與基因治療藥品中病毒載體類藥品相似，且其功能與基因修飾的溶瘤病毒大致相同，基于國際分類原則及促進(jìn)國際監(jiān)管趨同考慮，也納入 GTMP 的范疇，歸屬至溶瘤微生物類藥品亞類。如為攜帶目的基因的新型微生物類產(chǎn)品（如乳酸菌、李斯特菌和鏈球菌、噬菌體等），不發(fā)揮溶瘤作用的，歸屬至其他類中的新型微生物類藥品。

2.活性成分由細(xì)胞或其衍生物組成的藥品活性成分如包括僅經(jīng)過體外分離培養(yǎng)或激活等操作的真核細(xì)胞組分，不涉及基因?qū)用嫘揎?，則一般可歸類于 CTMP 中非基因修飾細(xì)胞藥品亞類，如未經(jīng)基因修飾的間充質(zhì)細(xì)胞（Mesenchymal stromal cell，MSC）、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（Tumor infiltrating lymphocyte，TIL）、自然殺傷（Natural killer，NK）細(xì)胞藥品等。上述活性成分細(xì)胞可能包括多種類型或來源，比如干細(xì)胞或終末分化細(xì)胞等。如活性細(xì)胞組分來源于重編程產(chǎn)生的誘導(dǎo)干細(xì)胞分化獲得的功能細(xì)胞，歸屬于細(xì)胞治療藥品，例如人多能干細(xì)胞（Human pluripotent stem cell，hPSC）等細(xì)胞系來源的且最終活性組分未經(jīng)體外修飾的胰島細(xì)胞治療藥品等。所述活性成分可能包括有核或無核細(xì)胞（如紅細(xì)胞），其中用于遞送非遺傳物質(zhì)活性成分的無核細(xì)胞可歸屬于其他類中的新型遞送系統(tǒng)藥品。上述細(xì)胞或其衍生物組分還可能以不同形式發(fā)揮功能，如單獨(dú)使用或與生物大分子、化學(xué)小分子、器械材料等聯(lián)合使用，可能歸屬于細(xì)胞治療藥品或其他類藥品。活性成分由細(xì)胞衍生物組成的，例如細(xì)胞外囊泡等，一般可歸屬于其他類中的細(xì)胞衍生物藥品或新型遞送系統(tǒng)藥品。對于將核酸物質(zhì)載于細(xì)胞中完成細(xì)胞基因修飾的情況，考慮到在輸注體內(nèi)之前即在體外完成了基因序列的導(dǎo)入，且最終起作用的活性物質(zhì)形式為細(xì)胞，因此，將其歸屬于 CTMP 中的體外基因修飾細(xì)胞藥品亞類，而未歸屬于 GTMP，如嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（Chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（Induced pluripotent stem cell, iPSC）來源的且最終活性組分經(jīng)體外基因修飾的 CAR-NK 等免疫細(xì)胞產(chǎn)品及經(jīng)基因修飾的造血干細(xì)胞產(chǎn)品等。

3.活性成分由組織、器官等組成的藥品活性成分由組織或器官組成，具有藥品屬性的，可歸屬于其他類中的組織工程藥品，例如自體培養(yǎng)軟骨組織。該活性組織或器官組分可經(jīng)基因修飾或未經(jīng)非基因修飾。產(chǎn)品組成中還可能包含發(fā)揮輔助功能的一種或多種器械材料（如基質(zhì)、支架、生物材料、輔助裝置等），且其與組織等一起組合形成發(fā)揮生物學(xué)活性的單元，經(jīng)國家藥監(jiān)局相關(guān)部門屬性界定為藥品或以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品的，可納入 ATMP 范圍，歸屬于其他類中具有藥品屬性的組織工程藥品。例如與輔助器械材料組合而成的組織工程人工血管等。

（二）生產(chǎn)工藝及技術(shù)特點(diǎn)

在活性成分鑒別分析的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步分析生產(chǎn)工藝或技術(shù)特點(diǎn)，包括技術(shù)手段、改造工具等，以評估特定產(chǎn)品是否符合 ATMP 的范疇，并判斷其具體歸類。

1.基于生產(chǎn)工藝體外操作程度的考量

基于工藝特點(diǎn)對特定產(chǎn)品是否屬于 ATMP 范疇進(jìn)行初步界定。生產(chǎn)工藝涉及對起始原材料中所包含的核酸、細(xì)胞或組織等進(jìn)行復(fù)雜體外操作處理的，以注冊上市為目的的藥品，一般屬于 ATMP。參考 WHO、FDA、EMA 等藥品監(jiān)管相關(guān)法律法規(guī)和指南，結(jié)合我國生物制品監(jiān)管實(shí)踐，列舉常見的復(fù)雜體外操作方式，包括：酶解消化、分選/純化、培養(yǎng)擴(kuò)增、誘導(dǎo)分化、激活、基因修飾、基因編輯等。前述操作可能帶來產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)/活性成分（核酸、細(xì)胞或組織等）在生物學(xué)特性（序列、表型、標(biāo)志物表達(dá)等）、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（形態(tài)、粘附、極性、細(xì)胞組成分布或組織結(jié)構(gòu)等），和/或生物學(xué)功能方面的變化（相比供體直接分離的細(xì)胞、組織特性而言），以實(shí)現(xiàn)活性物質(zhì)預(yù)期的功能用途。

如僅涉及物理方式切割、研磨、滅菌消毒、超聲、過濾、離心或濃縮、灌裝、包封、冷凍、凍干等處理，且不影響活性成分生物學(xué)特性、結(jié)構(gòu)或基本功能的情形，則不滿足復(fù)雜體外操血干細(xì)胞，由于其在體外進(jìn)行了復(fù)雜的生產(chǎn)操作，可納入 ATMP 的范疇。而對于直接由供體捐獻(xiàn)的移植用造血干細(xì)胞、組織（如原代胰島）或器官等，通常未經(jīng)體外復(fù)雜操作處理且用于相同基本功能，不屬于 ATMP 的范疇。

2.基于獨(dú)特技術(shù)路線或特點(diǎn)的考量

終產(chǎn)品含有基因編輯工具的，例如采用 CRISPR312 Cas 等編輯工具實(shí)現(xiàn)體內(nèi)基因編輯，從而發(fā)揮功能的，可歸屬于 GTMP 中的基因編輯類藥品。對于細(xì)胞活性成分在體外經(jīng)基因編輯工具操作的藥品，屬于體外基因修飾細(xì)胞治療藥品。基因編輯類藥品可能與核酸類或病毒載體類藥品存在交叉。如可同時(shí)歸屬于基因編輯類及GTMP 其他亞類的，優(yōu)先歸屬于基因編輯類藥品。

對于新生抗原肽類產(chǎn)品，此類產(chǎn)品生產(chǎn)工藝復(fù)雜，通常涉及個(gè)性化靶點(diǎn)的預(yù)測和篩選，及多個(gè)活性肽段組分的合成或表達(dá)，且其作用機(jī)理是通過特異性增強(qiáng)體內(nèi)細(xì)胞的免疫特性從而發(fā)揮治療作用。如抗原肽通過化學(xué)合成生產(chǎn)，考慮到其工藝特點(diǎn)及功能用途，仍屬ATMP 范疇，可歸屬至其他類中新生抗原類治療藥品。

（三）功能用途及作用機(jī)理

基于前述活性成分、工藝特點(diǎn)，同時(shí)考量產(chǎn)品的預(yù)期功能用途及作用機(jī)理，進(jìn)一步評估是否屬于 ATMP 范疇及其具體歸類。

1.基于預(yù)期功能用途的考量

預(yù)防用疫苗不納入 ATMP 范疇。例如用于健康人的、抗感染性疾病的病毒載體類預(yù)防用疫苗、LNP331 mRNA 類預(yù)防用疫苗等，不屬于ATMP。針對腫瘤和/或其他疾病進(jìn)展等的治療性疫苗，屬于ATMP。例如用于預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的 LNP-mRNA 類、免疫細(xì)胞類藥品等。

2.基于作用機(jī)理的歸類考慮

進(jìn)一步基于產(chǎn)品作用機(jī)理分析，判斷特定產(chǎn)品歸屬于 ATMP 的具體類別或亞類。ATMP 的作用機(jī)理可能包括多種方式，例如通過改變基因序列或調(diào)節(jié)基因表達(dá)，或通過調(diào)節(jié)細(xì)胞、組織的生物活性、免疫特性或代謝狀態(tài)，或通過再生、修復(fù)、替代細(xì)胞或組織發(fā)揮作用。此外，還可能借助器械材料等輔助支持組分共同發(fā)揮體內(nèi)生物學(xué)功能。ATMP 如借助活性成分特異性改變（修復(fù)、替換、增加或刪減）人體基因序列或調(diào)節(jié)基因表達(dá)等，從而介導(dǎo)其生物學(xué)活性，其作用效力與核酸序列或基因表達(dá)產(chǎn)物直接相關(guān)的，則可歸屬于 GTMP。其中活性成分核酸可能以獨(dú)立組分形式或借助不同類型載體遞送進(jìn)入體內(nèi)，進(jìn)而在人體內(nèi)通過其特異性調(diào)節(jié)，包括基因沉默、基因敲低、基因上調(diào)、外顯子跳躍等方式發(fā)揮功效。根據(jù)以上功能及作用機(jī)制，結(jié)合活性物質(zhì)、技術(shù)路線的特點(diǎn)進(jìn)一步考慮亞類劃分。例如通過替代、調(diào)節(jié)或修復(fù)致病基因，用于單基因遺傳病治療的核酸類藥品、病毒載體類藥品或基因編輯類藥品。而同時(shí)表達(dá)外源基因協(xié)同發(fā)揮溶瘤功能的病毒類或活菌類藥品，歸屬于溶瘤微生物類藥品。

 ATMP 如通過活性成分亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)、細(xì)胞或組織等發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫、代謝、修復(fù)或再生等功能，不涉及體內(nèi)基因?qū)用孢z傳學(xué)改變的，則可根據(jù)產(chǎn)品活性成分，結(jié)合潛在作用機(jī)理，進(jìn)一步細(xì)化類別歸屬，具體考慮如下：通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物活性、免疫特性或代謝狀態(tài)，和/或通過體內(nèi)細(xì)胞替換、再生、功能重建進(jìn)而實(shí)現(xiàn)預(yù)期功能的 ATMP，一般可歸屬于細(xì)胞治療產(chǎn)品。細(xì)胞治療藥品發(fā)揮功能的機(jī)制包括：通過產(chǎn)品活性成分細(xì)胞對人體受損細(xì)胞進(jìn)行補(bǔ)充或替換從而發(fā)揮細(xì)胞功能、組織修復(fù)及再生作用，或通過活性成分細(xì)胞歸巢、細(xì)胞與細(xì)胞間相互作用、旁分泌等方式重塑病理微環(huán)境、調(diào)節(jié)代謝等方式治療疾病，常見于干細(xì)胞治療藥品；或通過基因修飾增強(qiáng)細(xì)胞的免疫特性進(jìn)而殺傷病變/腫瘤細(xì)胞發(fā)揮其生物學(xué)作用，例如 CAR-T 等免疫細(xì)胞產(chǎn)品。產(chǎn)品活性成分細(xì)胞還可能通過器械材料組合形成發(fā)揮生物學(xué)活性的單元，且相對于器械部分，細(xì)胞主要通過生物活性、免疫特性或代謝調(diào)節(jié)等方式發(fā)揮對人體的主要功能，納入 CTMP。其中細(xì)胞部分如未通過前述作用機(jī)理（如通過機(jī)械應(yīng)力等）發(fā)揮作用的，一般不屬于 ATMP。 ATMP 還可能通過調(diào)節(jié)組織或器官的生物活性、免疫特性或代謝狀態(tài)，或以再生、修復(fù)、替代/代償組織等方式發(fā)揮功能。如活性成分為類器官，經(jīng)體外操作，有望實(shí)現(xiàn)組織修復(fù)再生、功能替代或置換人體組織的，可歸屬于其他類中具有藥品屬性的組織工程藥品。產(chǎn)品如通過組織或器官等與器械材料組合形成發(fā)揮生物學(xué)活性的單元，實(shí)現(xiàn)預(yù)期功能的，其歸類考慮同前述“活性成分由組織、器官等組成的藥品”部分關(guān)于屬性界定的表述。

（四）其他說明

對于某些特定產(chǎn)品，根據(jù)上述活性成分、工藝特點(diǎn)、作用機(jī)制評估，可能同時(shí)符合多種不同的類別特點(diǎn)，或者屬于兩種亞類的邊界產(chǎn)品。上述情形需根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)級別及監(jiān)管現(xiàn)狀綜合分析其類別屬性。如同時(shí)可歸屬于細(xì)胞治療藥品和其他類的組織工程藥品，建議優(yōu)先歸屬于細(xì)胞治療藥品。例如，對于一些多細(xì)胞類型組成的產(chǎn)品，如胰腺細(xì)胞，其活性成分包括胰島 α 細(xì)胞、胰島 β 細(xì)胞等多種不同類型細(xì)胞，經(jīng)體外復(fù)雜操作，以細(xì)胞團(tuán)形式輸注或植入體內(nèi)，且由不同細(xì)胞的生理功能協(xié)同發(fā)揮調(diào)節(jié)代謝的方式治療疾病，可將其歸屬于細(xì)胞治療藥品，區(qū)別于其他類中通過組織本身發(fā)揮功能的組織工程藥品。對于以下類別產(chǎn)品，基于其活性成分、工藝特點(diǎn)、功能機(jī)理以及研發(fā)進(jìn)展等綜合考慮將其納入 ATMP 其他類。活性成分包含蛋白質(zhì)、活性肽等，但通過新型載體（如囊泡類結(jié)構(gòu)等）進(jìn)行遞送的藥品，其功能實(shí)現(xiàn)高度依賴于載體設(shè)計(jì)及制備、藥物裝載等前沿創(chuàng)新技術(shù)與工藝性能，以及活性物質(zhì)體內(nèi)釋放等復(fù)雜作用機(jī)理，將其納入 ATMP 范疇，歸于其他類中新型遞送系統(tǒng)藥品。而基于遞送載體進(jìn)行遺傳物質(zhì)/基因遞送的藥物，一般可以歸屬于 GTMP。對于活性成分涉及新生抗原（包括抗原肽、新生抗原核酸、新生抗原負(fù)載細(xì)胞等）的藥品，考慮到其研發(fā)和生產(chǎn)基于復(fù)雜的個(gè)性化新生抗原預(yù)測及篩選、序列鑒定、構(gòu)建或合成技術(shù)，且主要通過特異性激活體內(nèi)細(xì)胞免疫系統(tǒng)發(fā)揮功能，系高度個(gè)性化精準(zhǔn)靶向免疫療法，將其納入 ATMP 范疇，統(tǒng)一歸屬于其他類中新生抗原類治療藥品?；谄浠钚猿煞帧⒐に囂攸c(diǎn)及作用機(jī)理分析，該類產(chǎn)品也可能同時(shí)符合細(xì)胞治療藥品的釋義或特點(diǎn)，與細(xì)胞治療藥品存在一定交叉。例如新生抗原肽/核酸負(fù)載細(xì)胞，考慮到其個(gè)性化特點(diǎn)、序列預(yù)測篩選流程及工藝的復(fù)雜性及技術(shù)要求，建議將其優(yōu)先歸屬于其他類新生抗原類治療藥品。 活性成分為納米級至微米級的細(xì)胞外囊泡結(jié)構(gòu)，經(jīng)制備、濃縮、純化或工程化改造等體外復(fù)雜操作生產(chǎn)，通過分子遞送、信號傳遞，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能、免疫微環(huán)境或促進(jìn)組織修復(fù)與再生等發(fā)揮功能的，將其納入 ATMP其他類。如其本身作為活性成分，可歸屬于其他類中細(xì)胞衍生物藥品，例如天然細(xì)胞外囊泡類藥品及基因工程化細(xì)胞外囊泡類藥品。如作為蛋白質(zhì)等活性成分的遞送載體（除遞送目的核酸外），可歸屬于新型遞送系統(tǒng)藥品。

需要說明的是，基于產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)階段的有限認(rèn)知及監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，本文所列舉內(nèi)容并非詳盡無疑，而是將隨著技術(shù)發(fā)展與創(chuàng)新進(jìn)一步更新和完善，后續(xù)適時(shí)可進(jìn)一步針對其他類產(chǎn)品進(jìn)行獨(dú)立劃分。在類別評估及亞類歸屬的實(shí)際操作中，可能存在多種復(fù)雜或邊界的情形。對于復(fù)雜的 ATMP，鼓勵(lì)申請人針對其類別歸屬與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交流。

五、關(guān)于再生醫(yī)學(xué)的相關(guān)說明

本文件中，ATMP 的范圍及歸類主要基于前述活性成分、工藝及技術(shù)特點(diǎn)、功能用途及作用機(jī)制等劃分原則和科學(xué)邏輯，同時(shí)參考國際監(jiān)管分類規(guī)范擬定。國際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)在 ATMP 相關(guān)監(jiān)管法律法規(guī)中還提出了“再生醫(yī)學(xué)”的概念。再生醫(yī)學(xué)為組織器官修復(fù)及重大疾病診療提供了創(chuàng)新理論和技術(shù)，并有望為老齡化相關(guān)疾病防治帶來新的解決方案。從重建、修復(fù)或再生等功能用途的角度考慮，ATMP 與再生醫(yī)學(xué)的概念存在交叉。如 ATMP 中的干細(xì)胞治療藥品以及具有藥品屬性的組織工程藥品等也屬于再生醫(yī)學(xué)的范疇?；谠偕t(yī)學(xué)領(lǐng)域不同維度的分類考慮，干細(xì)胞類藥品也可根據(jù)其來源、分化潛能等分為多能干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞/組織藥品、單能干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞類藥品等。后續(xù)將結(jié)合該領(lǐng)域的發(fā)展適時(shí)更新相關(guān)文件。

六、名詞解釋

細(xì)胞（Cell）：本文件中，指構(gòu)成生命體的最小單元，由有絲分裂直接產(chǎn)生，由細(xì)胞膜包裹細(xì)胞質(zhì)組成的真核細(xì)胞。活性細(xì)胞應(yīng)含有功能性細(xì)胞膜，且可利用原材料物質(zhì)產(chǎn)生能量或合成新分子。亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)（Subcellular structures）：本文件中，指細(xì)胞內(nèi)部的細(xì)分結(jié)構(gòu)，通常需要在電子顯微鏡下才能觀察到，具有特定的功能及空間分布，常見的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)包括細(xì)胞膜、線粒體、高爾基體等。組織（Tissue）：本文件中，指由具有相似形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的細(xì)胞以及細(xì)胞間質(zhì)聯(lián)合在一起組成的細(xì)胞群。器官（Organ）：本文件中，指由幾種不同的組織按照一定的次序聯(lián)合起來形成具有特定形態(tài)和功能的結(jié)構(gòu)。干細(xì)胞（Stem cells）：本文件中，指一類能夠自我更新、具有分化成一種或多種功能細(xì)胞類型潛能的細(xì)胞?？筛鶕?jù)干細(xì)胞來源和分化潛能等分類?；蚓庉嫞?span style="font-size: 16px; font-family: Calibri;">Gene editing）：又稱基因組編輯（Genomeediting），本文件中，指采用基因編輯工具對生物體基因組中特定目標(biāo)基因進(jìn)行插入、刪除、修改或替換的一項(xiàng)遺傳工程技術(shù)。所采用基因編輯工具包括經(jīng)基因工程改造的核酸酶、CRISPR-Cas 系統(tǒng)等。溶瘤作用（Oncolytic abilities）：本文件中，指天然或基因修飾的病毒或活菌等，選擇性地感染腫瘤細(xì)胞和/或選擇性地在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制以裂解腫瘤細(xì)胞達(dá)到治療目的。新生抗原（Neoantigens）：本文件中，指由腫瘤細(xì)胞基因突變而產(chǎn)生的，具有一定特異性、免疫原性的腫瘤新抗原，可通過基因組測序、篩選等技術(shù)獲得。新生抗原類藥品可通過激活特異性免疫反應(yīng)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。細(xì)胞外囊泡（Extracellular vesicles）：本文件中，指由細(xì)胞釋放的各種具有脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的囊泡結(jié)構(gòu)的統(tǒng)稱，其不具有自我復(fù)制能力。

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來源：CDE

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