《化學(xué)藥品批準(zhǔn)后藥學(xué)變更管理方案技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》

 一、概述

本指導(dǎo)原則旨在為藥品上市許可持有人/原料藥登記或生產(chǎn)企業(yè)（以下簡稱持有人/登記企業(yè)）通過使用批準(zhǔn)后變更管理方案（post approval change management protocols,簡稱PACMP）實(shí)施化學(xué)原料藥和制劑上市后藥學(xué)變更提供參考。PACMP 是 ICH Q12 提供的一種監(jiān)管工具，為實(shí)施變更需達(dá)到的要求和研究方面提供可預(yù)測性和透明度。經(jīng)批準(zhǔn)的方案是持有人/登記企業(yè)與監(jiān)管部門之間達(dá)成的一致意見，包括持有人/登記企業(yè)擬在藥品生命周期的商業(yè)階段實(shí)施的藥學(xué)變更，以及如何準(zhǔn)備和驗(yàn)證相關(guān)變更，還包括評估相關(guān)變更對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響，以及根據(jù)法規(guī)和指導(dǎo)原則所建議的變更管理類別。

持有人/登記企業(yè)應(yīng)建立完善的質(zhì)量管理體系，具有良好的質(zhì)量風(fēng)險管理能力，對產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝有充分的理解，能夠評估和控制擬定變更相關(guān)的風(fēng)險，僅很有可能實(shí)施且可行性已經(jīng)過研究并有相關(guān)數(shù)據(jù)支持的重大變更降低變更管理類別才可提交 PACMP。如降低中等變更的管理類別，建議參考《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，境內(nèi)持有人與省級藥品監(jiān)管部門溝通，境外持有人與藥審中心溝通。變更不應(yīng)給產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來任何額外的風(fēng)險。

二、PACMP 的申請

PACMP 的申請流程通常包括提交方案和實(shí)施方案兩個步驟。提交的方案應(yīng)獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，在實(shí)施方案時，如研究驗(yàn)證結(jié)果符合方案中的可接受標(biāo)準(zhǔn)且滿足其他條件，應(yīng)按照已批準(zhǔn)的 PACMP 中降低后的變更管理類別，將研究結(jié)果和數(shù)據(jù)提交監(jiān)管部門審查后方可實(shí)施擬定變更。

PACMP 可以與上市許可申請一并提交，建議在 CTD 模塊 3.2.R 區(qū)域性信息中提交，并在申請表中注明，或根據(jù) ICH M4Q(R2)的進(jìn)展選擇合適的模塊提交。PACMP 也可以在上市后以補(bǔ)充申請方式提交，并在申請表中注明。一個 PACMP 可以解決單個產(chǎn)品的一項(xiàng)或多項(xiàng)變更。如果要實(shí)施多項(xiàng)變更，應(yīng)關(guān)注多項(xiàng)變更累積影響產(chǎn)生的潛在風(fēng)險以及多項(xiàng)變更之間的關(guān)系。如果方案描述了一個特定產(chǎn)品的多項(xiàng)變更，則應(yīng)說明這些變更是如何相互關(guān)聯(lián)的，以及將這些變更包含在同一個方案中是合適的。

一個 PACMP 也可以被設(shè)計(jì)為重復(fù)使用，以在一個產(chǎn)品的生命周期內(nèi)采用相同的原則進(jìn)行規(guī)定類型的藥學(xué)變更。一個產(chǎn)品的 PACMP 中的變更管理策略可能適用于其他產(chǎn)品，但每個產(chǎn)品的復(fù)雜程度和生產(chǎn)工藝不同，每一個PACMP 應(yīng)僅針對一個特定的產(chǎn)品，不同的產(chǎn)品應(yīng)分別提交PACMP46。

三、PACMP 的資料要求

1、擬定藥學(xué)變更的內(nèi)容和理由

詳細(xì)描述擬定變更的內(nèi)容和理由，應(yīng)清晰地突出（例如以表格形式）變更前后的差異，應(yīng)說明該變更有明確的未來需求，提供合理的時間表。

2、支持性信息

應(yīng)提供充分的支持性信息，以證明持有人/登記企業(yè)基于產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝、風(fēng)險和控制策略對擬定變更有全面的理解。支持性信息包括以下內(nèi)容（如適用）：

（1）建立了完善的質(zhì)量管理體系。應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和國際人用藥注冊協(xié)調(diào)組織（ICH）等有關(guān)要求建立了完善的變更控制系統(tǒng)，具備良好的質(zhì)量風(fēng)險管理能力，說明近三年是否接受過國內(nèi)外監(jiān)管部門檢查或注冊核查，檢查/注冊核查過程中是否發(fā)現(xiàn)真實(shí)性和數(shù)據(jù)可靠性問題，發(fā)現(xiàn)的主要缺陷和嚴(yán)重缺陷、以及是否存在檢查/核查不通過、抽樣樣品檢驗(yàn)不合格等問題，并提供相關(guān)的證明性材料。

（2）從相同或類似產(chǎn)品的既往經(jīng)驗(yàn)中獲得涉及開發(fā)、生產(chǎn)、特性鑒定、批放行和穩(wěn)定性的支持性數(shù)據(jù)，以降低風(fēng)險。

（3）對擬定變更進(jìn)行風(fēng)險評估。風(fēng)險評估應(yīng)識別擬定變更對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，同時應(yīng)包括如何管控這些風(fēng)險的詳細(xì)策略。風(fēng)險評估的范圍應(yīng)與擬定變更的風(fēng)險級別相適應(yīng)，如擬定同時實(shí)施多項(xiàng)變更，或者將在產(chǎn)品生命周期內(nèi)重復(fù)實(shí)施某一特定類型的變更，還應(yīng)說明這些變更對產(chǎn)品質(zhì)量潛在的累積影響。

（4）產(chǎn)品開發(fā)及生產(chǎn)工藝的相關(guān)信息，有助于在科學(xué)和技術(shù)上了解擬定變更及其對產(chǎn)品質(zhì)量的預(yù)期影響。如提供用于支持?jǐn)M定變更的研發(fā)批次或中試規(guī)模批次，按照批量、生產(chǎn)場地、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)工藝以及預(yù)期用途進(jìn)行描述。如僅提供了小試研究數(shù)據(jù)，可能因存在批量放大效應(yīng)增加風(fēng)險。

（5）評估已批準(zhǔn)控制策略的適用性或是否需要對擬定變更的相關(guān)控制策略進(jìn)行變更。

（6）如適用，確認(rèn)將在質(zhì)量管理體系下進(jìn)行持續(xù)驗(yàn)證，以繼續(xù)評價和確保變更對產(chǎn)品質(zhì)量無不良影響。如果實(shí)施變更后需要監(jiān)測對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，則應(yīng)提供質(zhì)量風(fēng)險管理措施總結(jié)，以支持?jǐn)M定的 PACMP。

（7）其他需要符合的條件。 

3、擬定變更的研究方案

擬定變更的研究方案應(yīng)包括為證明擬定變更未對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響而進(jìn)行的研究驗(yàn)證以及可接受標(biāo)準(zhǔn)。研究方案應(yīng)包括以下內(nèi)容（如適用）：

（1）對變更前后與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的物料及產(chǎn)品進(jìn)行對比研究?；趯M定變更的風(fēng)險評估確定可能受擬定變更影響的物料及產(chǎn)品以及需要進(jìn)行研究的物料及產(chǎn)品（例如，起始原料、試劑、中間體、原料藥、輔料、制劑、包裝材料和容器等）。應(yīng)采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的樣品進(jìn)行對比研究，并應(yīng)提供預(yù)計(jì)的批次數(shù)量、生產(chǎn)批量、生產(chǎn)場地和將使用的生產(chǎn)工藝。

（2）基于風(fēng)險評估的結(jié)果確定進(jìn)行的檢驗(yàn)和研究，必要時還應(yīng)進(jìn)行工藝驗(yàn)證。持有人/登記企業(yè)應(yīng)進(jìn)行常規(guī)質(zhì)量控制（例如，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝控制、持續(xù)穩(wěn)定性考察等），但是常規(guī)質(zhì)量控制通常不足以全面表征產(chǎn)品質(zhì)量，還應(yīng)結(jié)合具體變更內(nèi)容，進(jìn)行額外表征的檢驗(yàn)和研究（例如，結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)譜對比研究、溶出曲線對比研究、可提取物/可浸出物研究、生物學(xué)表征、穩(wěn)定性對比研究等），以評估擬定變更的潛在影響，確保產(chǎn)品質(zhì)量不低于變更前。

（3）提供詳細(xì)的分析方法。應(yīng)提供常規(guī)質(zhì)量控制指標(biāo)和額外表征指標(biāo)詳細(xì)的分析方法，分析方法應(yīng)能夠評估擬定變更的影響，應(yīng)證明分析方法的可行性。申請人應(yīng)酌情使用分析方法、取樣方法和統(tǒng)計(jì)方法對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行科學(xué)有效的評估。如果是同一申請中提交的分析方法，也可以在變更管理方案中予以引用。

（4）明確可接受標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)詳細(xì)說明常規(guī)質(zhì)量控制指標(biāo)及額外表征指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，并確認(rèn)可接受標(biāo)準(zhǔn)的適用性。應(yīng)包括雜質(zhì)譜、穩(wěn)定性研究和任何其它研究（如適用）的可接受標(biāo)準(zhǔn)?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)可能還包括統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，例如趨勢數(shù)據(jù)分析和/或變異性分析，以確保產(chǎn)品質(zhì)量不降低。

4、擬定降低后的變更管理類別

持有人/登記企業(yè)應(yīng)明確現(xiàn)有的法規(guī)或變更指導(dǎo)原則下的變更管理分類，以及擬定降低后的變更管理類別。

5、其他信息

（1）建議說明 PACMP 是一次性變更還是產(chǎn)品生命周期中重復(fù)實(shí)施的同類型變更，對于一個在產(chǎn)品生命周期內(nèi)重復(fù)實(shí)施的 PACMP，應(yīng)確保累積變更不會導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量出現(xiàn)偏移。

（2）在 PACMP 中承諾，擬定變更實(shí)際研究結(jié)果達(dá)到PACMP 的可接受標(biāo)準(zhǔn)，并按照擬定降低后的變更管理類別交給監(jiān)管部門審查完成變更后，才能上市銷售。

（3）提供預(yù)計(jì)實(shí)施變更的時間表。 

四、已批準(zhǔn) PACMP 的修訂

一般來說，修訂已批準(zhǔn)的 PACMP 需要申報(bào)補(bǔ)充申請。如僅為收緊可接受限度或增加檢測方法或控制手段，且對產(chǎn)品質(zhì)量提供相同或更高的保證，可進(jìn)行備案。

五、實(shí)施 PACMP 中擬定的研究驗(yàn)證工作

在按照已批準(zhǔn) PACMP 實(shí)施擬定的研究驗(yàn)證工作前，持有人/登記企業(yè)應(yīng)對 PACMP 中的風(fēng)險評估進(jìn)行回顧，并將其與當(dāng)前對產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的理解進(jìn)行對比，以確保與擬定變更相關(guān)的風(fēng)險評估結(jié)果仍然有效。如果風(fēng)險評估的回顧結(jié)果表明，與擬定變更相關(guān)的風(fēng)險明顯增加，則先前已批準(zhǔn)的變更管理類別不再適用，持有人/登記企業(yè)應(yīng)遵循現(xiàn)有的法規(guī)或變更指導(dǎo)原則進(jìn)行變更管理，或重新提交新的變更管理方案。

當(dāng)已批準(zhǔn)的 PACMP 中擬定的研究驗(yàn)證工作都已經(jīng)完成，且研究結(jié)果達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn)，持有人/登記企業(yè)應(yīng)按照已批準(zhǔn)的 PACMP 中降低后的變更管理類別，將研究數(shù)據(jù)提交給監(jiān)管部門，供監(jiān)管部門審查。如降低后的變更管理類別為中等變更的，境內(nèi)持有人/登記企業(yè)應(yīng)向省級藥品監(jiān)管部門提出備案，境外持有人/登記企業(yè)應(yīng)向藥審中心提出備案。

向監(jiān)管部門提交的資料應(yīng)包括但不限于：

1、提供包含該 PACMP 的上市申請或補(bǔ)充申請的批準(zhǔn)證明性文件，以及 PACMP 的歷次修訂情況。

2、聲明已達(dá)到 PACMP 中所有可接受標(biāo)準(zhǔn)。

3、擬定變更實(shí)施的詳細(xì)信息，提供詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)及對比研究結(jié)果，并進(jìn)行分析。如涉及穩(wěn)定性研究，提交給監(jiān)管部門時的穩(wěn)定性考察時長應(yīng)不低于重大變更的要求。

4、更新 PACMP 中的風(fēng)險評估，或聲明風(fēng)險評估沒有變化。

5、總結(jié)在實(shí)施過程中與已獲批方案的任何微小偏離以及對偏離的論證。

6、變更總結(jié)。

六、不適合提交 PACMP 的情形

一般來說，可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不可接受的高風(fēng)險或不確定風(fēng)險的變更不適合提交PACMP。包括但不限于以下情形：

1、未明確具體的變更計(jì)劃，如申請變更生產(chǎn)工藝，但未明確具體的變更內(nèi)容。

2、對產(chǎn)品質(zhì)量的影響不能通過前瞻性定義的研究來確定的變更，如難以表征的產(chǎn)品的變更、變更原料藥的合成路線、濕法制粒變更為干法制粒等。

3、需要有效性、安全性（臨床或非臨床）或人體 PK/PD支持性數(shù)據(jù)來評價變更影響的藥學(xué)變更（例如，某些處方變更、評價新雜質(zhì)的臨床或非臨床研究、免疫原性/抗原性的評估）。

4、需要修改說明書中安全性或有效性信息的變更。

5、需要與登記狀態(tài)為 I 的原輔包關(guān)聯(lián)審評的制劑的變更。

6、涉及注冊標(biāo)準(zhǔn)的變更。

7、其他存在較大風(fēng)險的情形。

七、PACMP 不被批準(zhǔn)的情形

包括但不限于以下情形：

1、擬定變更很可能會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響的。

2、未對變更內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，無法確定需進(jìn)行的檢驗(yàn)和研究（包括擬定分析方法）以及可接受標(biāo)準(zhǔn)。

3、未詳細(xì)說明擬進(jìn)行的檢驗(yàn)和研究（包括擬定分析方法）以及可接受標(biāo)準(zhǔn)。

4、擬定的檢驗(yàn)、研究和可接受標(biāo)準(zhǔn)不合理，不能證明變更不會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。

5、需要進(jìn)行臨床或非臨床研究以及人體 PK/PD 研究的。

6、其他所提供的信息不足以支持?jǐn)M定變更是否可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。

7、其他存在較大風(fēng)險的情形。

八、PACMP 的廢止

相關(guān)風(fēng)險增加導(dǎo)致已批準(zhǔn) PACMP 不再適用，或者研究驗(yàn)證結(jié)果未達(dá)到 PACMP 的可接受標(biāo)準(zhǔn)，或者出現(xiàn)影響產(chǎn)品質(zhì)量的非預(yù)期結(jié)果，無法采用已批準(zhǔn)的 PACMP 實(shí)施變更時，以備案方式廢止已批準(zhǔn)的 PACMP。

九、參考文獻(xiàn)

1.ICH Q12

2.FDA：Comparability Protocols for Postapproval Changes to the Chemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA

3.EMA：Questions and answers on post approval changemanagement protocols

4.ICH Q8

5.ICH Q9

6.ICH Q10

7.ICH Q11

來源：CDE

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