《兒童藥物臨床試驗(yàn)安全信息評(píng)估與報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

一、背景

我國(guó)《藥品管理法》指出，國(guó)家建立藥物警戒制度，對(duì)藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估和控制。2021 年，國(guó)家首次發(fā)布并實(shí)施《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（GVP），其中包含臨床試驗(yàn)期間的藥物警戒。開(kāi)展藥物警戒的目的是最大限度地降低藥品安全風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)和促進(jìn)公眾健康。

近年來(lái)，隨著我國(guó)鼓勵(lì)和促進(jìn)兒童用藥的研發(fā)創(chuàng)新，兒童藥物臨床試驗(yàn)逐漸增多。兒童的體格、生理及心理發(fā)育是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展的過(guò)程，藥物進(jìn)入體內(nèi)后的吸收、分布、代謝和排泄，以及對(duì)藥物的反應(yīng)與成人之間可能存在顯著差異，從而決定了兒童受試者在臨床試驗(yàn)中可能面臨不同于成人的其他安全風(fēng)險(xiǎn)，需要對(duì)兒童臨床試驗(yàn)的藥物警戒進(jìn)行特殊考慮，以更好地保護(hù)兒童受試者。因此，本指導(dǎo)原則旨在闡明兒童臨床試驗(yàn)安全信息評(píng)估與報(bào)告的總體原則和特殊考慮等，為兒童臨床試驗(yàn)安全風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估與控制提供參考。在本指導(dǎo)原則中，如無(wú)特指，兒童人群指年齡在 18周歲以下的青少年及年齡低于青少年的小年齡段兒童（包括早產(chǎn)新生兒、足月新生兒、嬰幼兒、兒童[1]）。由于兒童部分先天性疾病、腫瘤、罕見(jiàn)病等重大疾病，需要連續(xù)性的治療或長(zhǎng)期隨訪，也可參考國(guó)家現(xiàn)行政策和臨床診療實(shí)際情況，適當(dāng)放寬兒童臨床試驗(yàn)中受試人群年齡上限。

本指導(dǎo)原則適用于中藥、化學(xué)藥和生物制品（預(yù)防用生物制品除外）。應(yīng)用本指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)和開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)，需同時(shí)參考《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[2]（GCP）、國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）和其他國(guó)內(nèi)已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

二、總體考慮

（一） 基本原則

高質(zhì)量的藥物警戒是任何臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的基本組成部分，兒童臨床試驗(yàn)藥物警戒需遵循臨床試驗(yàn)期間藥物警戒的基本要求，即申辦者應(yīng)全面收集兒童臨床試驗(yàn)期間的安全性信息并開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估和控制。開(kāi)展兒童藥物臨床試驗(yàn)需進(jìn)行充分的倫理學(xué)考慮，應(yīng)符合科學(xué)需要、最大獲益、風(fēng)險(xiǎn)最小化等原則。如果成人臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可外推至兒童或豁免兒童臨床試驗(yàn)，開(kāi)展成人臨床試驗(yàn)可最大程度減少臨床試驗(yàn)中兒童人群的暴露?；谝延械呐R床和/或非臨床安全性數(shù)據(jù)，兒童人群參加臨床試驗(yàn)預(yù)期應(yīng)可以最大獲益，并將任何潛在的損害、疼痛或不適可能性降至最低。

（二） 知情同意

兒童作為受試者參加藥物臨床試驗(yàn)的，應(yīng)嚴(yán)格遵循 GCP相關(guān)條款的基本要求。一般情況下，年齡滿 8 周歲（含）以上的兒童受試者有能力做出是否同意參加臨床試驗(yàn)的決定，在征得其監(jiān)護(hù)人知情同意的同時(shí)，還應(yīng)當(dāng)征得本人的同意并簽署知情同意書(shū)。在符合現(xiàn)行法律法規(guī)的前提下，建議在知情同意書(shū)等書(shū)面研究文件中對(duì)征得任一監(jiān)護(hù)人或全部監(jiān)護(hù)人同意及簽署知情同意書(shū)進(jìn)行規(guī)定和說(shuō)明，并獲得倫理委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)。在與兒童監(jiān)護(hù)人進(jìn)行知情同意的過(guò)程中，除明確告知試驗(yàn)預(yù)期的獲益與風(fēng)險(xiǎn)外，還應(yīng)特別關(guān)注監(jiān)護(hù)人的意識(shí)及情緒，以免其在不恰當(dāng)?shù)木駹顟B(tài)下做出是否同意參加臨床試驗(yàn)的決定[3]。

（三） 各參與方職責(zé)

申辦者作為責(zé)任主體，應(yīng)全面負(fù)責(zé)兒童藥物臨床試驗(yàn)藥物警戒活動(dòng)的制定與實(shí)施。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、研究者、EC、受試者及其監(jiān)護(hù)人等各參與方承擔(dān)相應(yīng)職責(zé)，協(xié)同開(kāi)展藥物警戒活動(dòng)。在臨床試驗(yàn)方案、研究者手冊(cè)以及知情同意書(shū)等臨床試驗(yàn)相關(guān)文件制定過(guò)程中，應(yīng)以科學(xué)進(jìn)展和最新的理論知識(shí)為基礎(chǔ)，同時(shí)也應(yīng)考慮各參與方，包括研究者、受試者及其監(jiān)護(hù)人（必要時(shí)）、學(xué)術(shù)專家等的意見(jiàn)和建議。通過(guò)藥物警戒活動(dòng)的有效實(shí)施，對(duì)其進(jìn)行充分評(píng)估，確保風(fēng)險(xiǎn)最小化，最大限度地降低兒童參與藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)。確保受試者安全是兒童藥物臨床試驗(yàn)中最重要的原則性問(wèn)題，申辦者實(shí)施安全風(fēng)險(xiǎn)管理的開(kāi)始時(shí)間不應(yīng)晚于臨床試驗(yàn)的開(kāi)始時(shí)間。同時(shí)，申辦者決定在何種條件下開(kāi)展或者是否繼續(xù)兒童藥物臨床試驗(yàn)，安全性因素應(yīng)是首要考慮因素，且不受其他因素影響。因此，在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)規(guī)劃階段，申辦者應(yīng)以收集必要的專業(yè)知識(shí)和相關(guān)信息為目標(biāo)，以安全性為基礎(chǔ)制定最佳的臨床試驗(yàn)方案。鼓勵(lì)申辦者在研發(fā)早期，擬定初步的臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，該計(jì)劃應(yīng)至少包括重要的已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)、重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)、重要的缺失信息等初步信息，以及在臨床試驗(yàn)過(guò)程中處理風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)劃與措施。隨著試驗(yàn)的進(jìn)展，申辦者應(yīng)適時(shí)對(duì)其進(jìn)行評(píng)估與更新。鼓勵(lì)對(duì)兒童受試者監(jiān)護(hù)人進(jìn)行充分、良好的臨床試驗(yàn)相關(guān)指導(dǎo)，確保在參加臨床試驗(yàn)過(guò)程中，尤其是在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)以外的場(chǎng)所或長(zhǎng)期隨訪中，具備應(yīng)對(duì)不良事件的基本能力，特別是嚴(yán)重不良事件（SAE）。

三、兒童臨床試驗(yàn)需特殊關(guān)注的安全風(fēng)險(xiǎn) 

兒童藥物臨床試驗(yàn)安全風(fēng)險(xiǎn)相較于其他人群有其特殊性。對(duì)于特定的目標(biāo)適應(yīng)癥，兒童的發(fā)病可能在本質(zhì)上和程度上與成人不同，這會(huì)影響受試者的獲益或風(fēng)險(xiǎn)情形，進(jìn)而改變兒童藥物的獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡。對(duì)于需要長(zhǎng)期治療的慢性疾病，兒童受試者發(fā)生不良反應(yīng)的可能性會(huì)受到其所處年齡和生長(zhǎng)發(fā)育階段的影響。此外，制定給藥方案過(guò)程中，應(yīng)考慮不同年齡段兒童受試者的體重、身體形態(tài)、身體成分等變化特征[4]。

基于現(xiàn)有認(rèn)知，通過(guò)成人臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不一定能夠外推獲得兒童人群的安全性數(shù)據(jù)，多數(shù)情況需要基于兒童人群中開(kāi)展的臨床試驗(yàn)[5]。兒童適應(yīng)癥研發(fā)時(shí)，可以參考在成人人群中獲得的安全性數(shù)據(jù)，但在實(shí)際研發(fā)過(guò)程中，一方面，對(duì)于整個(gè)研發(fā)進(jìn)程將在兒童人群中進(jìn)行的試驗(yàn)藥物，例如主要或?qū)ｉT用于兒童人群的試驗(yàn)藥物，可參考的成人安全性數(shù)據(jù)可能很有限；另一方面，成人人群的安全性可能與兒童人群存在差異，都會(huì)給保障兒童受試者安全帶來(lái)一定的挑戰(zhàn)。

（一） 重要的缺失信息

在某些治療領(lǐng)域，兒童臨床試驗(yàn)常常難以開(kāi)展或進(jìn)展緩慢，面臨入組困難，退出率高等實(shí)際困難，導(dǎo)致研究效率下降或者無(wú)法提供充足的研究信息。其中，重要的信息缺失會(huì)給兒童臨床試驗(yàn)帶來(lái)額外的安全風(fēng)險(xiǎn)，申辦者可結(jié)合具體品種、受試人群特征進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。與缺失信息有關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)主要有：

1. 兒童人群臨床試驗(yàn)數(shù)量總體較少，已有的安全性數(shù)據(jù)是否支持開(kāi)展新的臨床試驗(yàn)；

2. 藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)或者劑量-反應(yīng)關(guān)系研究是否支持兒童相關(guān)年齡亞組人群合理使用試驗(yàn)藥物，避免試驗(yàn)藥物劑量過(guò)高或過(guò)低。劑量過(guò)低可能導(dǎo)致未達(dá)起效劑量或者產(chǎn)生耐藥性；劑量過(guò)高可能導(dǎo)致 A 型反應(yīng)[6]（劑量相關(guān)性不良反應(yīng)）的發(fā)生率增加；

3. 常規(guī)收集的安全性數(shù)據(jù)是否足以提示兒童受試者中可能存在的安全信號(hào)；

4. 不同年齡段的兒童人群對(duì)劑型、口感等適用程度可能存在差別，申辦者應(yīng)對(duì)其合理性進(jìn)行評(píng)估，避免因不適宜的劑型、口感等問(wèn)題導(dǎo)致給藥劑量錯(cuò)誤、或因藥物局部濃度過(guò)高而發(fā)生局部不良反應(yīng)。

（二） 兒童特有的不良反應(yīng)

成人或者其他人群已有的安全性數(shù)據(jù)可為兒童人群的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)與識(shí)別提供參考。然而，現(xiàn)有數(shù)據(jù)只能提供部分與兒童人群用藥有關(guān)的潛在安全性信息。對(duì)于某些僅在兒童人群中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，申辦者需要特殊考慮。該類兒童人群特有的不良反應(yīng)，主要與器官系統(tǒng)（如皮膚、呼吸道、腎臟、肝臟、血腦屏障）的成熟、代謝、生長(zhǎng)和發(fā)育有關(guān)。需要特殊關(guān)注的安全風(fēng)險(xiǎn)有：

1. 兒童人群的藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)可能與成人不同，可能更容易發(fā)生不良反應(yīng)，并具有不同的藥物相互作用特征；

2. 受特定輔料影響，兒童人群可能發(fā)生成人未出現(xiàn)（或者程度不同）的不良反應(yīng)；

3. 不同類型或程度的不良反應(yīng)可能與兒童人群年齡亞組相關(guān)，應(yīng)制定相應(yīng)的臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，同時(shí)應(yīng)考慮母體宮內(nèi)暴露的風(fēng)險(xiǎn)因素，特別是對(duì)于小年齡段兒童；

4. 由于處于生長(zhǎng)和發(fā)育階段，兒童人群的生長(zhǎng)發(fā)育容易受到藥物引起的影響，或者發(fā)生在成人中未觀察到的延遲性不良反應(yīng)。需要關(guān)注長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，以確定試驗(yàn)藥物對(duì)骨骼、行為、認(rèn)知、性器官和免疫系統(tǒng)等器官發(fā)育成熟的不良影響；

5. 在發(fā)育過(guò)程中的關(guān)鍵時(shí)期，兒童人群接觸藥物可能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生永久性影響。對(duì)于上述藥物誘導(dǎo)的連鎖反應(yīng)，應(yīng)在胎兒或者新生兒年齡亞組中予以特別考慮；

6. 某些不良反應(yīng)可能只在兒童人群中發(fā)生，但其對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育目前可能沒(méi)有影響；- 9 -

7. 患慢性疾病的兒童患者，尤其是在需要進(jìn)行終身治療的情況下，長(zhǎng)期用藥會(huì)增加受試者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

（三） 其他風(fēng)險(xiǎn)

藥物警戒貫穿藥品全生命周期，兒童臨床試驗(yàn)的有限樣本量和目標(biāo)人群，限制了臨床試驗(yàn)期間對(duì)試驗(yàn)藥物安全信號(hào)的識(shí)別，尤其是罕見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAR）。因此，在臨床試驗(yàn)開(kāi)展前，申辦者應(yīng)最大限度地收集試驗(yàn)藥物已有的安全性信息，尤其是在其他人群中已識(shí)別的不良反應(yīng)，并在臨床試驗(yàn)方案中針對(duì)嚴(yán)重或特有的不良反應(yīng)列出應(yīng)采取的具體措施以及采取措施的時(shí)間。 

此外，建議申辦者對(duì)缺失數(shù)據(jù)，尤其是安全性數(shù)據(jù)，圍繞藥物暴露時(shí)間、受試者人數(shù)、年齡范圍與年齡亞組、目標(biāo)適應(yīng)癥等關(guān)鍵維度進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并納入早期的臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，明確試驗(yàn)藥物對(duì)于兒童受試者的潛在風(fēng)險(xiǎn)，制定相應(yīng)的臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)收集策略和風(fēng)險(xiǎn)控制措施。對(duì)于兒童受試者，應(yīng)特別考慮是否需要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，可結(jié)合非臨床研究結(jié)果，充分評(píng)估試驗(yàn)藥物對(duì)兒童人群的長(zhǎng)期效應(yīng)，包括對(duì)生長(zhǎng)、發(fā)育、器官/系統(tǒng)功能成熟的影響；此外，還應(yīng)關(guān)注試驗(yàn)藥物以及參與臨床試驗(yàn)是否對(duì)其心理發(fā)育產(chǎn)生影響。

四、兒童臨床試驗(yàn)期間安全性評(píng)估與報(bào)告

按照臨床試驗(yàn)期間藥物警戒工作要求，申辦者可參考已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，結(jié)合兒童人群特有的生理特征，開(kāi)展兒童臨床試驗(yàn)（包括上市后研究）期間安全性信息評(píng)估與管理工作。

（一） 風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃

鼓勵(lì)申辦者在藥物研發(fā)初期，盡早制定臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。結(jié)合兒童人群的具體特征，對(duì)成人人群中降低不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施進(jìn)行評(píng)估和調(diào)整，使其適用于兒童受試者。在研發(fā)過(guò)程中，對(duì)其進(jìn)行持續(xù)評(píng)估與更新，為制定上市申請(qǐng)時(shí)的臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃提供參考。推薦盡早考慮支持兒童藥物開(kāi)發(fā)的非臨床研究?；诜桥R床數(shù)據(jù)，幼齡動(dòng)物毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)可預(yù)測(cè)兒童受試者的安全風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于臨床數(shù)據(jù)，成人人群中獲得的研究數(shù)據(jù)應(yīng)支持在兒童受試者中識(shí)別和描述重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)、整體的安全性特征以及用于降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。不同藥物可用的安全性信息可能相差較大。例如，一種藥物僅批準(zhǔn)用于兒童受試者或者同時(shí)批準(zhǔn)用于成人和兒童受試者開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)，可能既往無(wú)成人的臨床數(shù)據(jù)或真實(shí)世界數(shù)據(jù)。相反，若試驗(yàn)藥物在獲批開(kāi)展兒童適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)前，已在成人人群中獲得大量研究數(shù)據(jù)或者上市后經(jīng)驗(yàn)，則可用的安全性數(shù)據(jù)相對(duì)較多。根據(jù)已有研究信息得出的安全性和風(fēng)險(xiǎn)考慮要點(diǎn)可以幫助申辦者與研究者決定是否有必要采取特殊的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。為了識(shí)別和描述兒童受試者的風(fēng)險(xiǎn)，建議申辦者對(duì)以下方面進(jìn)行重點(diǎn)分析：

1. 藥物與靶器官或組織相互作用隨年齡的變化情況；

2. 個(gè)體發(fā)育對(duì)活性成分的吸收、分布、代謝、排泄的影響，包括因個(gè)體結(jié)構(gòu)改變對(duì)其處置的影響（如血腦屏障）；

3. 不同代謝物、不同暴露程度導(dǎo)致不同于成人的潛在不良反應(yīng)；

4. 對(duì)機(jī)體重要器官和組織發(fā)育的長(zhǎng)期影響；

5. 已知不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制對(duì)免疫系統(tǒng)成熟的影響，以及對(duì)從母體被動(dòng)免疫向嬰兒免疫系統(tǒng)成熟過(guò)渡的影響。以上方面的分析可幫助申辦者評(píng)估藥物在兒童人群中的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)是否與成人人群不同，以及其藥理特性是否提示存在與發(fā)育相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。同樣，如推測(cè)兒童人群或其特定年齡亞組（例如，青春期后的兒童人群，超過(guò)特定年齡或體重的兒童人群）的安全風(fēng)險(xiǎn)與成人人群無(wú)差異時(shí)，應(yīng)提供支持證據(jù)。經(jīng)分析評(píng)估后，如存在重要的兒童安全風(fēng)險(xiǎn)并作為臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中的安全性問(wèn)題，應(yīng)考慮開(kāi)展上市后安全性研究對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。

（二） 個(gè)例安全性報(bào)告

個(gè)例安全性報(bào)告（ICSRs）的完整性對(duì)于信號(hào)識(shí)別與風(fēng)險(xiǎn)控制具有重要意義?；趦和茉囌叩奶厥庑?，首要應(yīng)關(guān)注受試者的年齡信息。報(bào)告中應(yīng)詳細(xì)記錄兒童受試者的年齡信息，準(zhǔn)確規(guī)范地填入相應(yīng)的元素字段，以及在事件描述中予以說(shuō)明。例如新生兒出生的天數(shù)，嬰幼兒的天齡或月齡，兒童與青少年的月齡或年齡等。此外，ICSRs 應(yīng)盡可能列明受試者發(fā)生不良事件/不良反應(yīng)時(shí)的年齡。對(duì)于早產(chǎn)兒、新生兒和嬰兒，還應(yīng)在報(bào)告中提供胎齡信息。若申辦者基于數(shù)據(jù)保護(hù)或者其他原因無(wú)法獲得或提供具體的年齡信息，則至少應(yīng)說(shuō)明其對(duì)應(yīng)的年齡亞組。若申辦者未提供或者未準(zhǔn)確完整填寫(xiě)年齡信息或者相關(guān)元素字段，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可視情況提出隨訪要求，申辦者應(yīng)完善相關(guān)字段信息。兒童人群的個(gè)體發(fā)育程度差異較大，尤其是當(dāng)不良反應(yīng)與其相關(guān)時(shí)。因此，ICSRs 中也應(yīng)盡可能包括受試者的重要發(fā)育指標(biāo)信息（如早產(chǎn)、青春期發(fā)育階段、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)發(fā)育關(guān)鍵階段等）。同時(shí)，父母在懷孕或妊娠期間發(fā)生藥物暴露，或者新生兒和嬰兒通過(guò)母乳導(dǎo)致藥物暴露也有可能發(fā)生不良反應(yīng)，申辦者應(yīng)對(duì)其進(jìn)行關(guān)注。

此外，按照 ICH E2B（R3）及區(qū)域?qū)嵤┲改系囊螅?span style="font-size: 16px; font-family: Calibri;">ICSRs應(yīng)盡可能地提供包括藥物適應(yīng)癥、劑型與規(guī)格、給藥劑量、給藥頻次、給藥周期等信息，以及不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)患兒的體重與身高（身長(zhǎng)）信息。以上信息直接影響 ICSRs 的評(píng)估質(zhì)量。

對(duì)于臨床試驗(yàn)期間 ICSRs 的安全性評(píng)估，應(yīng)考慮與成人之間的預(yù)期差異，關(guān)注與兒童人群尤其相關(guān)的醫(yī)學(xué)事件，即相比成人，在兒童受試者中發(fā)生的嚴(yán)重程度、頻率更高的不良反應(yīng)。兒童受試者發(fā)生不良反應(yīng)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度與器官成熟程度有關(guān)，鼓勵(lì)申辦者采用合適的方法，以確定不良反應(yīng)與年齡亞組的相關(guān)性。若受試者數(shù)量和信息充足，按年齡亞組對(duì) ICSRs 進(jìn)行分層分析有助于獲得更多的安全性信息。建議申辦者配備具有兒科相關(guān)專業(yè)或從業(yè)經(jīng)驗(yàn)的工作人員開(kāi)展兒童人群的 ICSRs 的審核與處理工作。

（三） 研發(fā)期間安全性更新報(bào)告

兒童藥物獲準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)后，申辦者應(yīng)按照 ICH E2F《研發(fā)期間安全性更新報(bào)告》（DSUR）及區(qū)域?qū)嵤┲改系囊笞珜?xiě)和提交 DSUR，對(duì)報(bào)告周期內(nèi)收集到的與藥物相關(guān)的安全性信息進(jìn)行全面的年度回顧和評(píng)估，對(duì)試驗(yàn)藥物的獲益風(fēng)險(xiǎn)平衡進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。DSUR 應(yīng)明確說(shuō)明在兒童人群或不同年齡亞組中發(fā)現(xiàn)的新的安全性問(wèn)題，不僅適用于獲批使用的兒童受試者，也適用于在其他人群數(shù)據(jù)評(píng)估中獲得的與兒童受試者相關(guān)的藥物安全性信息。主要包括以下兩種情形：

1.超說(shuō)明書(shū)用藥，包括使用與受試人群年齡不相符的劑型或試驗(yàn)藥物用于未批準(zhǔn)的兒童年齡亞組；

（四） 上市后安全性研究

兒童藥物獲準(zhǔn)上市時(shí)的安全性數(shù)據(jù)通常較為有限，因此，上市后安全性研究是對(duì)兒童藥物上市前臨床試驗(yàn)的重要補(bǔ)充。監(jiān)管機(jī)構(gòu)也可能根據(jù)審評(píng)結(jié)論，要求申辦者開(kāi)展上市后安全性研究。申辦者在兒童人群中開(kāi)展上市后安全性研究或在上市后安全性研究中納入兒童受試者具有重要意義，尤其在以下情況下：

1. 試驗(yàn)藥物對(duì)兒童發(fā)育的影響可能在藥物暴露數(shù)年后才顯現(xiàn)；

2. 兒童用藥或兒童適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)主要依賴成人或兒童亞組人群有效性數(shù)據(jù)的外推；

3. 需要獲得長(zhǎng)期用藥的安全性數(shù)據(jù)，尤其是針對(duì)具有創(chuàng)新作用機(jī)制和/或預(yù)期在嬰幼兒（即新生兒、嬰兒、6 歲以下兒童）中長(zhǎng)期使用的藥物；

4. 兒童患者超說(shuō)明書(shū)用藥的可能性較高，由此可能產(chǎn)生安全性問(wèn)題。鼓勵(lì)申辦者在確定臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃的同時(shí)，盡早規(guī)劃上市后安全性研究，這對(duì)于整合上市前獲得的數(shù)據(jù)與上市后將收集的數(shù)據(jù)提供有利的支持。藥物獲得上市許可后，即可開(kāi)展上市后研究，從而更快地解決在上市前出現(xiàn)的安全性問(wèn)題。申辦者可參考《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)要求，并結(jié)合兒童人群特征對(duì)上市后安全性研究進(jìn)行合理設(shè)計(jì)。

（五） 安全信息溝通

隨著法律法規(guī)的不斷完善，兒童作為受試者，對(duì)臨床治療決策的影響越來(lái)越大。例如，GCP 規(guī)定，當(dāng)兒童有能力做出同意參加臨床試驗(yàn)的決定時(shí)，應(yīng)當(dāng)征得其本人同意。因此，有必要根據(jù)兒童的信息理解與處理能力，以及興趣與愛(ài)好，調(diào)整向兒童受試者展示有關(guān)臨床信息的方式。安全信息溝通與基于溝通的風(fēng)險(xiǎn)控制措施應(yīng)考慮不同的目標(biāo)受眾，例如兒科醫(yī)生、監(jiān)護(hù)人、兒童受試者等，通過(guò)有效的信息溝通，保障受試者選擇合適的臨床研究，積極參與藥物警戒活動(dòng)。根據(jù)兒童受試者特征，建議申辦者基于已有信息，在研究者手冊(cè)、知情同意書(shū)等臨床試驗(yàn)相關(guān)文件中酌情說(shuō)明以下問(wèn)題：

1. 正確使用試驗(yàn)藥物的建議；

2. 試驗(yàn)藥物對(duì)上學(xué)和體育活動(dòng)的影響；

3. 試驗(yàn)藥物與酒精等其他具有藥理活性物質(zhì)的相互作用；

4. 將試驗(yàn)藥物給予他人使用的風(fēng)險(xiǎn)。

兒童對(duì)于信息媒介的偏好與成人不同，圖例、漫畫(huà)、視頻等與年齡段相適合的信息載體和工具可能更有利于兒童對(duì)于相關(guān)信息的理解。另外，在制定風(fēng)險(xiǎn)控制措施時(shí)，建議申辦者考慮如何將其整合到兒童受試者的日常生活中，以及如何使其更好地接受，并以適當(dāng)?shù)姆绞綔?zhǔn)確反映風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度。安全信息溝通或者宣教材料應(yīng)有助于研究者與兒童受試者、監(jiān)護(hù)人對(duì)特定風(fēng)險(xiǎn)的討論和說(shuō)明。如適用，還應(yīng)包括針對(duì)常見(jiàn)敏感性問(wèn)題和擔(dān)憂的建議，例如，試驗(yàn)藥物對(duì)生殖、生長(zhǎng)發(fā)育、認(rèn)知、潛在的長(zhǎng)期安全性影響，以及發(fā)生妊娠事件的處理措施等。

（六） 溝通交流

對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)期間出現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)問(wèn)題，上市后安全性研究方法的科學(xué)性和可行性，以及臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃等，鼓勵(lì)申辦者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)等參與方參考《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》等相關(guān)規(guī)范與監(jiān)管機(jī)構(gòu)開(kāi)展溝通交流[7]。

參考文獻(xiàn)

[1] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》的通告（2023年第22號(hào)）[EB/OL]. （2023-3-24） .

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ee059ce189bfd770522ebbb8b5b78023

[2] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 國(guó)家藥監(jiān)局 國(guó)家衛(wèi)生健康委關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的公告（2020年第 57 號(hào)）[EB/OL]. （2020-4-26）https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20200426162401243.html

[3] FDA. Ethical Considerations for Clinical Investigations of Medical Products Involving Children (Draft) [EB/OL]. [2022-09].

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fdaguidance-documents/ethical-considerations-clinicalinvestigations-medical-products-involving-children

[4] EMA. Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Product- or Population-Specific Considerations IV: Paediatric population. [EB/OL]. [2018-11-7].

https://www.ema.europa.eu/en/search?f%5B0%5D=ema_search_entity_is_document%3ADocument&search_api_fulltext=Guid-19-eline%20on%20good%20pharmacovigilance%20practices%20%28GVP%29%3A%20Product-%20or%20PopulationSpecific%20Considerations%20IV%3A%20Paediatric%20population

[5] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心.《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則》[EB/OL]. （2017-5-18）.

https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=836cb4dbe6962972b14a7030b6aae972

[6] 醫(yī)學(xué)名詞審定委員會(huì)結(jié)核病學(xué)名詞審定分委員會(huì)編. 結(jié)合病學(xué)名詞[M]. 北京：科學(xué)出版社，2019.

[7] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》的通告 （ 2020 年 第 48 號(hào) ） [EB/OL]. （ 2020-12-11 ） .

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/b823ed10d547b1427a6906c6739fdf89

來(lái)源:CDE

原文下載:兒童藥物臨床試驗(yàn)安全信息評(píng)估與報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）.pdf