一、概述

單臂臨床試驗(yàn)（single arm trial，SAT）是不設(shè)立平行對(duì)照，采用開(kāi)放設(shè)計(jì)，不涉及隨機(jī)與盲法的一種臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。在抗腫瘤治療領(lǐng)域，為了推動(dòng)新藥及早上市，解決患者未滿(mǎn)足的臨床急需性，對(duì)于有效性結(jié)果十分突出的抗腫瘤藥物，可以依據(jù) SAT 的試驗(yàn)結(jié)果支持上市申請(qǐng)。與公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)——隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）結(jié)果相比，SAT 缺乏平行對(duì)照，且往往以替代終點(diǎn)為主要終點(diǎn)，在用于新藥獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)具有一定的局限性，因此 SAT通常用于支持附條件批準(zhǔn)，在藥品上市后須完成用于支持藥物常規(guī)批準(zhǔn)的確證性研究。

目前大部分基于 SAT 結(jié)果獲批附條件上市的抗腫瘤藥物是以 RCT 作為確證性研究。在某些情況下，例如一些非常罕見(jiàn)的腫瘤，確證性研究難以采用需要較大樣本量的 RCT 設(shè)計(jì)，因此需要一些新的臨床研發(fā)模式，對(duì)藥物的風(fēng)險(xiǎn)獲益進(jìn)行確證性評(píng)價(jià)。在無(wú)法開(kāi)展 RCT 的情況下，SAT 可以作為一種替代選擇。隨著新技術(shù)的發(fā)展、精準(zhǔn)治療的興起，抗腫瘤藥物的療效顯著提升，這在一定程度上增強(qiáng)了 SAT 所反映的臨床獲益的可靠性與穩(wěn)健性。然而，要“確證”藥物在目標(biāo)適應(yīng)癥人群中的獲益，仍需要盡可能降低 SAT 試驗(yàn)設(shè)計(jì)本身局限性所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要嚴(yán)格明確 SAT 作為確證性研究支持抗腫瘤藥物常規(guī)批準(zhǔn)的適用條件以及相應(yīng)要求。

本指導(dǎo)原則旨在為以 SAT 作為確證性研究支持抗腫瘤藥物常規(guī)批準(zhǔn)提供技術(shù)建議。本指導(dǎo)原則中的“確證性研究”指的是用于支持藥物常規(guī)批準(zhǔn)的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。本指導(dǎo)原則適用于抗腫瘤治療性藥物，不涵蓋細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品。本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門(mén)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)知；隨著科學(xué)技術(shù)與試驗(yàn)方法的發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，還請(qǐng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice，GCP）、人用藥品技 術(shù) 要 求 國(guó) 際 協(xié) 調(diào) 理 事 會(huì) （ International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國(guó)內(nèi)已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

二、單臂臨床試驗(yàn)作為確證性研究的適用性考慮

在未設(shè)立隨機(jī)化平行對(duì)照的情況下，SAT 在評(píng)價(jià)藥物時(shí)會(huì)引入偏倚因素，很難獨(dú)立確證藥物的有效性，這導(dǎo)致采用SAT 結(jié)果作為獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估依據(jù)時(shí)，存在多種局限性；因此，以 SAT 作為確證性研究在當(dāng)前原則上只能作為無(wú)法開(kāi)展RCT 情況時(shí)的一種替代選擇。當(dāng)必須以 SAT 作為確證性研究時(shí)，須盡可能降低 SAT試驗(yàn)設(shè)計(jì)本身局限性所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)；需要通過(guò)疾病致病/發(fā)病機(jī)制、藥物作用機(jī)制、SAT 呈現(xiàn)的有效性結(jié)果、藥物的整體安全性數(shù)據(jù)，綜合形成證據(jù)鏈，共同確證藥物的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。當(dāng)同時(shí)滿(mǎn)足以下條件時(shí)，可以考慮以 SAT 作為確證性研究。需說(shuō)明的是，并不是同時(shí)滿(mǎn)足了以下條件就一定可以接受 SAT 作為確證性研究，鼓勵(lì)申請(qǐng)人及時(shí)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交流：

（一）適應(yīng)癥為無(wú)法開(kāi)展 RCT 的腫瘤

對(duì)于發(fā)病率/患病率極低的罕見(jiàn)腫瘤，其目標(biāo)適應(yīng)癥人群極少，入組困難，難以開(kāi)展 RCT。特別是以 SAT 支持附條件批準(zhǔn)后，將進(jìn)一步增加在相同適應(yīng)癥人群中開(kāi)展 RCT 確證性研究的招募難度和脫落率。另一方面，分子診斷技術(shù)的發(fā)展可以幫助發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵基因改變。關(guān)鍵基因改變可能在不同的腫瘤類(lèi)型中共享，因此在學(xué)術(shù)界和藥物研發(fā)領(lǐng)域提出了“不限組織來(lái)源的腫瘤”或“泛腫瘤”（Pan-caner）的概念。當(dāng)分子改變?cè)诓煌[瘤中都極為罕見(jiàn)時(shí)（例如 NTRK 基因融合），可能需要以“泛腫瘤”作為適應(yīng)癥進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)。開(kāi)發(fā)“泛腫瘤”適應(yīng)癥將無(wú)法根據(jù)以組織來(lái)源定義的腫瘤設(shè)置對(duì)照組，這也將導(dǎo)致難以開(kāi)展 RCT。

（二）外部對(duì)照數(shù)據(jù)清晰

SAT 設(shè)計(jì)不設(shè)平行對(duì)照，但其實(shí)質(zhì)是與外部數(shù)據(jù)（通常為歷史數(shù)據(jù)）的對(duì)照研究。只有在外部對(duì)照數(shù)據(jù)充分可靠的情況下，才有可能提升 SAT 結(jié)果的可靠性，體現(xiàn)治療藥物療效的臨床價(jià)值。在確定目標(biāo)人群后，將以此為基礎(chǔ)確定歷史對(duì)照結(jié)果。歷史對(duì)照應(yīng)來(lái)自高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，應(yīng)具備相近年代、相似疾病背景和足夠的樣本量等特點(diǎn)。數(shù)據(jù)可來(lái)自單個(gè) RCT、系統(tǒng)回顧、meta 分析或真實(shí)世界研究的結(jié)果，并分析歷史數(shù)據(jù)的可靠性。

（三）藥物作用機(jī)制清晰

當(dāng)有充分的科學(xué)依據(jù)支持某個(gè)特定靶點(diǎn)的變化介導(dǎo)了特定腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，或藥物已在相同靶點(diǎn)介導(dǎo)的其他類(lèi)型腫瘤中獲批，或該靶點(diǎn)隨藥物應(yīng)用的變化可通過(guò)對(duì)特定生物標(biāo)志物的測(cè)量而得知，且相關(guān)非臨床和臨床試驗(yàn)證明藥物作用機(jī)制與疾病發(fā)病機(jī)制相匹配，則可以考慮認(rèn)為該藥物具有明確的作用機(jī)制。藥物作用機(jī)制越清晰明確，越將有助于減少 SAT 的局限性所導(dǎo)致的臨床獲益不確定性。對(duì)藥物作用機(jī)制的深入研究，將有助于提升 SAT 結(jié)果的可靠性與穩(wěn)健性，為臨床決策提供更為堅(jiān)實(shí)的證據(jù)支持。

（四）試驗(yàn)藥物的有效性突出

在充分的機(jī)制研究基礎(chǔ)上，試驗(yàn)藥物的有效性突出且安全性可控是以 SAT 作為關(guān)鍵研究的重要前提。當(dāng)作為確證性研究時(shí)，突出的療效可以最大限度地確保有效性來(lái)自于藥物的作用，并且其獲益大于 SAT 結(jié)果不確定性所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

三、以單臂臨床試驗(yàn)結(jié)果支持常規(guī)批準(zhǔn)的研發(fā)模式

抗腫瘤治療的目標(biāo)是延長(zhǎng)生存期。無(wú)疾病進(jìn)展生存期（progressfree survival，PFS）和總生存期（overallsurvival， OS）這類(lèi)時(shí)間-事件型終點(diǎn)（time-to-event endpoints）在缺少平行對(duì)照的 SAT 中很難解讀，且與歷史對(duì)照進(jìn)行比較容易產(chǎn)生偏差，因此在 SAT 中，通常采用緩解率/應(yīng)答率，如實(shí)體瘤中的客觀緩解率（objective response rate，ORR），或一些血液腫瘤的完全緩解率（complete response，CR）作為替代終點(diǎn)評(píng)估有效性。隨著樣本量的變化，應(yīng)答率/緩解率可能發(fā)生波動(dòng)，結(jié)果具有一定偶然性，同時(shí)較高的應(yīng)答率是否能轉(zhuǎn)化為生存獲益也存在不確定性，因此以 SAT 作為確證性研究時(shí)，需達(dá)到兩個(gè)目的：1、通過(guò)更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間評(píng)估試驗(yàn)藥物在目標(biāo)人群中是否具有生存獲益；2、通過(guò)更大的樣本量研究，評(píng)估 SAT結(jié)果的穩(wěn)健性。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果表明試驗(yàn)藥物可以為目標(biāo)適應(yīng)癥人群帶來(lái)生存獲益，并且這種獲益結(jié)果較為穩(wěn)健而非偶然，試驗(yàn)藥物的療效方可被確證。 

基于上述目的，當(dāng)以 SAT 作為確證性研究支持藥物的常規(guī)上市申請(qǐng)時(shí)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)雖然可能多樣化（例如在原有 SAT中增加樣本量，或單獨(dú)開(kāi)展一個(gè)新的隊(duì)列等），但究其本質(zhì)，臨床研發(fā)模式可歸納為以下兩種模式：組合式 SAT 模式（Composite SATs mode，CSM）和單一式 SAT 模式（Sole SAT mode，SSM）。 CSM 是指開(kāi)展多個(gè)具有獨(dú)立統(tǒng)計(jì)假設(shè)和/或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的 SAT 或單臂臨床研究組分（以下簡(jiǎn)稱(chēng) SAT）（例如一個(gè)臨床試驗(yàn)下，兩個(gè)各自具有統(tǒng)計(jì)假設(shè)和/或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、采用 SAT 設(shè)計(jì)的不同隊(duì)列）支持常規(guī)上市申請(qǐng)的研發(fā)模式。在一些特殊情況下，也可考慮以一個(gè) SAT 支持藥物的常規(guī)批準(zhǔn)，此種模式即 SSM。SSM 是指基于一個(gè)具有獨(dú)立統(tǒng)計(jì)假設(shè)的 SAT 支持常規(guī)上市申請(qǐng)的研發(fā)模式。

（一）組合式 SAT 模式支持常規(guī)批準(zhǔn)

通過(guò)兩個(gè)或多個(gè)獨(dú)立（即具有獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)假設(shè)和/或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃）的 SAT，不僅可以達(dá)到增加整體可供評(píng)估樣本量的目的，同時(shí)還可以將多個(gè) SAT 的結(jié)果互相驗(yàn)證。此種模式可包含兩種情形：情形 1：在相同治療線人群中開(kāi)展。此種情形可能是開(kāi)展兩個(gè)設(shè)計(jì)相同的 SAT，通?；谄渲幸粋€(gè) SAT（試驗(yàn) A）數(shù)據(jù)申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)，而以另一 SAT（試驗(yàn) B）數(shù)據(jù)支持常規(guī)批準(zhǔn)。原則上，試驗(yàn) B 的樣本量不小于試驗(yàn) A 根據(jù)統(tǒng)計(jì)假設(shè)所計(jì)算出的樣本量。在支持常規(guī)批準(zhǔn)時(shí)，試驗(yàn) A 與試驗(yàn) B 一般需提供更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間數(shù)據(jù)（例如隨訪至受試者產(chǎn)生應(yīng)答或首次腫瘤評(píng)估后至少 12 個(gè)月）；藥審中心可能根據(jù)受試者產(chǎn)生應(yīng)答的特點(diǎn)、腫瘤的病程特點(diǎn)等，對(duì)具體的隨訪時(shí)間提出要求。在入組受試者的基線特征可比的情況下，可考慮將試驗(yàn) A 與試驗(yàn) B 的結(jié)果進(jìn)行匯總分析。試驗(yàn) A 和試驗(yàn) B 在臨床試驗(yàn)的實(shí)施形式上可能多樣，例如，試驗(yàn) A 與試驗(yàn) B 可能是同一個(gè)主方案臨床試驗(yàn)中的不同隊(duì)列；或者試驗(yàn) B 是對(duì)試驗(yàn) A 進(jìn)行方案修訂后的擴(kuò)展，但本質(zhì)目標(biāo)均是增加用于有效性評(píng)價(jià)的樣本量。試驗(yàn) A 與試驗(yàn) B 也可能是兩個(gè)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)，例如首先在境內(nèi)開(kāi)展試驗(yàn) A 支持在境內(nèi)的附條件批準(zhǔn)，后續(xù)在境外開(kāi)展試驗(yàn) B，在符合接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)要求的前提下，以試驗(yàn) B 的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持在境內(nèi)的常規(guī)批準(zhǔn)。情形 2：在相同腫瘤的不同治療線人群中開(kāi)展。療效突出的單藥會(huì)通過(guò)一項(xiàng)在經(jīng)充分治療后的末線人群中開(kāi)展的 SAT 結(jié)果支持附條件批準(zhǔn)后，一般會(huì)在前線/初治（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“前線”）人群中，開(kāi)發(fā)與標(biāo)準(zhǔn)治療/簡(jiǎn)化的標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合的治療模式，并通過(guò)一項(xiàng) RCT 研究獲得常規(guī)批準(zhǔn)。隨著基礎(chǔ)研究和臨床醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，針對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究越來(lái)越深入，越來(lái)越多的參與腫瘤發(fā)生發(fā)展和影響預(yù)后的生物標(biāo)志物被相繼發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤治療越發(fā)趨于精準(zhǔn)化，靶向治療的出現(xiàn)大大提升了抗腫瘤治療藥物的療效。一些靶向藥物不僅在末線人群中展現(xiàn)出突出療效，在前線人群中，其單藥療效也顯著優(yōu)于當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療，單藥即具備開(kāi)發(fā)前線人群適應(yīng)癥的可能性。因此，在滿(mǎn)足前述 SAT 作為確證性研究適用性的條件下，可以考慮通過(guò)在前線人群中開(kāi)展SAT，共同支持前線和末線適應(yīng)癥的常規(guī)批準(zhǔn)。當(dāng)單藥適應(yīng)癥既包括前線適應(yīng)癥又包括末線適應(yīng)癥時(shí)，藥物越早應(yīng)用，患者的獲益可能越大，因此在臨床實(shí)踐中將會(huì)有越來(lái)越多的前線適應(yīng)癥患者應(yīng)用，且隨著藥物的普及，末線適應(yīng)癥患者將越來(lái)越少，因此更需要在前線適應(yīng)癥中獲得相對(duì)更穩(wěn)健的數(shù)據(jù)。此種情形下，往往要通過(guò)多個(gè) SAT 的組合進(jìn)行多個(gè)層次的獲益風(fēng)險(xiǎn)確證：一方面要通過(guò)在前線人群和末線人群中的 SAT 組合，對(duì)末線適應(yīng)癥進(jìn)行確證；另一方面其中某一治療線適應(yīng)癥（特別是前線適應(yīng)癥）也可能需要多個(gè) SAT 對(duì)該線適應(yīng)癥進(jìn)行確證。

此種模式下，通常會(huì)先在末線/末線及前線人群中開(kāi)展SAT 以支持附條件批準(zhǔn)；當(dāng)前線人群適應(yīng)癥獲得常規(guī)批準(zhǔn)時(shí)，可支持末線適應(yīng)癥轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)。在前線人群適應(yīng)癥開(kāi)展確證性 SAT 時(shí)，鼓勵(lì)申請(qǐng)人同時(shí)繼續(xù)擴(kuò)大末線人群的樣本量，盡可能地增加末線 SAT 結(jié)果的穩(wěn)健性。可基于兩個(gè) SAT 的結(jié)果支持前線人群適應(yīng)癥的常規(guī)批準(zhǔn)，具體參考前述“情形 1：在相同治療線人群中開(kāi)展”中的要求。

在某些情況下，也可能基于一個(gè) SAT 的結(jié)果直接支持前線人群適應(yīng)癥的常規(guī)批準(zhǔn)，具體可參考下文“2、單一式 SAT模式支持常規(guī)批準(zhǔn)”中的要求。需說(shuō)明的是，CSM 強(qiáng)調(diào)了不同 SAT 間和/或不同治療線人群間臨床試驗(yàn)結(jié)果的相互印證，并形成完整的證據(jù)鏈。因此當(dāng)采取 CSM 的研發(fā)策略時(shí)，需要就整體臨床開(kāi)發(fā)策略及早與藥審中心進(jìn)行溝通。中心可能根據(jù)申請(qǐng)人的整體開(kāi)發(fā)策略，就 SAT（包括不同治療線的 SAT）的樣本量、隨訪時(shí)間提出具體要求。

（二）單一式 SAT 模式支持常規(guī)批準(zhǔn)

此種模式對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果以外的證據(jù)鏈的完整性、疾病臨床急需性、藥物療效的突出性有更高的要求，建議申請(qǐng)人在計(jì)劃采取此注冊(cè)策略時(shí)，充分評(píng)估 SAT 的適用性與合理性。為了降低 SAT 局限性對(duì)藥物獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)所帶來(lái)的影響，原則上僅當(dāng)所開(kāi)發(fā)的適應(yīng)癥治療需求極高、患病人群極罕見(jiàn)、藥物作用機(jī)制非常清晰、有效性較現(xiàn)有治療非常突出的情況下，可以考慮以一項(xiàng) SAT 支持常規(guī)批準(zhǔn)。此種模式下，SAT 的整體樣本量以及隨訪時(shí)間應(yīng)足以支持對(duì)試驗(yàn)藥物臨床獲益的確證。對(duì)于一些機(jī)制非常明確、療效非常突出的藥物，可以考慮在完成其中部分受試者的有效性評(píng)價(jià)后，先行提交附條件上市申請(qǐng)，并在上市后繼續(xù)完成該研究以支持將附條件批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)。建議申請(qǐng)人在與藥審中心進(jìn)行關(guān)鍵 SAT 設(shè)計(jì)進(jìn)行溝通交流時(shí)，預(yù)先就上市申請(qǐng)計(jì)劃予以討論。

需要強(qiáng)調(diào)的是，以 SAT 作為確證性研究不是一種常規(guī)策略。臨床研發(fā)模式的選擇可能會(huì)受到藥物臨床研發(fā)推進(jìn)情況和申請(qǐng)人與藥審中心溝通交流時(shí)間節(jié)點(diǎn)之間的相互關(guān)系的影響。在實(shí)際臨床研發(fā)過(guò)程中，可能存在多種影響因素（如腫瘤的生存期、藥物有效性特點(diǎn)等等）；藥審中心可能會(huì)針對(duì)這些因素，對(duì)藥物的研發(fā)策略、SAT 試驗(yàn)設(shè)計(jì)（例如隨訪時(shí)間和樣本量等要素）提出相應(yīng)要求。以 SAT 支持常規(guī)批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、注冊(cè)策略可能多樣且復(fù)雜，本指導(dǎo)原則可能無(wú)法涵蓋所有情形，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在研發(fā)期間與藥審中心及早溝通交流。

四、總結(jié)

藥物獲得附條件批準(zhǔn)后，需按照要求完成確證性研究以支持常規(guī)批準(zhǔn)。通常確證性研究采用 RCT 設(shè)計(jì)。SAT 試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在局限性，因此以 SAT 作為確證性研究在當(dāng)前原則上只能作為無(wú)法開(kāi)展 RCT 情況時(shí)的一種替代選擇。以 SAT 作為確證性研究不是一種常規(guī)選擇，且較為復(fù)雜。當(dāng)申請(qǐng)人計(jì)劃以 SAT 作為確證性研究時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格把握適用條件，并與藥審中心及早就（包括但不限于）研發(fā)策略、研究設(shè)計(jì)、隨訪時(shí)間、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、樣本量等關(guān)鍵要素進(jìn)行溝通交流。

參考文獻(xiàn)

1、《單臂試驗(yàn)支持抗腫瘤藥上市申請(qǐng)的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則》

2、《單臂試驗(yàn)支持注冊(cè)的抗腫瘤創(chuàng)新藥進(jìn)入關(guān)鍵試驗(yàn)前臨床方面溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》

3、《單臂試驗(yàn)支持注冊(cè)的抗腫瘤創(chuàng)新藥申請(qǐng)上市前臨床方面溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》

4、《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》

5、《藥物真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)與方案框架指導(dǎo)原則（試行）》

6、《基于疾病登記的真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用指導(dǎo)原則（試行）》

7、《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》

來(lái)源：CDE

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