一、概述

慢性鼻竇炎（chronic rhinosinusitis, CRS）在臨床上可分為慢性鼻竇炎不伴鼻息肉（Chronic rhinosinusitis without nasal polyps ， CRSsNP ） 和 慢 性 鼻 竇 炎 伴 鼻 息 肉 （ chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP）。目前國內缺少CRSwNP大樣本流調數(shù)據(jù)，據(jù)不完全統(tǒng)計，CRSwNP在人群中的發(fā)病率為1% 至 2.6%。CRSwNP主要癥狀為鼻塞，黏性或黏膿性鼻涕，同時可伴有頭面部脹痛，嗅覺減退或喪失，嚴重影響患者的生活質量。其發(fā)病機制復雜，涉及病原微生物、遺傳、免疫機制和組織重塑等多種因素。CRSwNP常用的組織學分型上可分為嗜酸性粒細胞性和非嗜酸性粒細胞性，中國患者以后者多見。

鼻用糖皮質激素是臨床推薦用于治療CRSwNP的一線藥物，臨床實踐中治療藥物還包括全身用糖皮質激素、抗組胺類藥物、抗白三烯藥物或其他對癥治療藥物，藥物治療失敗后手術治療。近年生物制劑逐漸成為CRSwNP治療的新方法。本指導原則主要針對CRSwNP治療創(chuàng)新藥物的臨床開發(fā)及確證性臨床中試驗設計的關鍵問題如藥代動力學要求、受試者的納入標準、對照的選擇、用藥周期、療效終點、安全性評價等進行探討。本指導原則不涵蓋治療CRSwNP的糖皮質激素創(chuàng)新藥物的開發(fā)，涉及此類藥物的開發(fā)可與監(jiān)管機構另行溝通。 

本指導原則不具有強制性的法律約束力，僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認知，根據(jù)科學研究的進展，將不斷完善本指導原則中的相關內容。鼓勵注冊申請人針對CRSwNP開發(fā)中的技術問題與藥品監(jiān)管部門積極溝通和討論，共同推動我國CRSwNP治療藥物的研發(fā)。

二、早期探索性臨床試驗

應根據(jù) CRSwNP 疾病特點以及研究藥物特性，制定適當?shù)呐R床研發(fā)計劃。早期探索性試驗，通常應在健康受試者中獲得初步耐受性、安全性、藥代數(shù)據(jù)后再在目標適應癥人群中開展后續(xù)研究，以獲得初步的耐受性、安全性、藥代動力學和藥效學特點，為確證性臨床試驗的給藥方案等設計提供依據(jù)。探索性試驗設計中研究人群、對照的選擇等可參考關鍵臨床試驗設

計中相關內容。應關注劑量探索研究是否開展以評估臨床終點的試驗，以及藥效學指標是否能夠充分體現(xiàn)臨床獲益。若為生物制劑，還應進一步考察免疫原性對研究藥物耐受性、安全性、藥代動力學和藥效學的影響。

三、確證性臨床試驗

（一）總體設計

確證性臨床試驗建議采用隨機、雙盲、對照、平行分組試驗設計?？紤]有以下兩種情形作為研究設計的考慮：

1. 單藥治療：僅使用試驗藥物作為試驗組治療藥物?？筛鶕?jù)研究目的選擇適當嚴重程度的人群。

2. 加載治療研究設計：加載治療研究人群通常病情更重，如中重度的患者。作為標準治療加載療法的藥物一般要求在篩選前已穩(wěn)定使用標準治療適當?shù)臅r間。建議在隨機分組前設置適當時間的篩選導入，如 2-4 周，以評估 CRSwNP 癥狀嚴重程度并確定其是否符合入組標準。同時，可納入對現(xiàn)有治療應答不充分或不耐受的人群，應在臨床試驗中明確定義。研究中禁用藥物，在入組前應設定足夠的治療清洗期。方案中應設計合適補救治療，如鼻用糖皮質激素、全身用糖皮質激素、抗菌藥物和手術。應結合藥物作用機制、前期探索性數(shù)據(jù)等控制補救治療開始的標準及時機，避免不必要的補救治療影響試驗藥物療效評估。如將糖皮質激素作為補救治療，需詳細規(guī)定激素種類、級別，劑量。方案中也應對全身用糖皮質激素等補救藥物進行詳細定義。研究者必須評估全身用糖皮質激素的總劑量、全身用糖皮質激素的療程、每個療程使用全身用糖皮質激素的天數(shù)，并定義療程之間的最短間隔天數(shù)，避免連續(xù)治療。應關注兒童使用糖皮質激素的選擇、劑量調整、不良反應風險以生長發(fā)育方面的影響。

（二）試驗人群

入選和排除標準所定義的臨床試驗人群應反映藥物的預期用途。CRSwNP 疾病發(fā)生的鼻息肉通常為雙側，需入選存在雙側鼻息肉的患者。原則上應當設置入組的每側鼻息肉內鏡評分的最低閾值，如定位于中重度 CRSwNP，雙側鼻息肉評分均應滿足中重度的定義。鼻塞為 CRSwNP 的癥狀之一，入組時需要進行鼻塞評分，同時需要規(guī)定鼻塞癥狀持續(xù)時間。CRSwNP 通常伴隨嗅覺減退或喪失及流涕，且持續(xù)時間明確。這些癥狀體征也應在入選標準中予以詳細規(guī)定。其他癥狀體征可包括上面部疼痛也可考慮作為入選標準之一。納入伴發(fā)哮喘的 CRSwNP 患者應限定哮喘病情情況，一般要求在篩選前一定時間內病情保持穩(wěn)定。篩選前規(guī)定時間內的鼻竇或鼻內鏡手術或鼻中隔穿孔；篩選前規(guī)定時間內的急性鼻竇炎或上呼吸道感染；鼻腔腫瘤（惡性或良性）；真菌性鼻-鼻竇炎；存在與鼻息肉相關的其他診斷（即嗜酸性肉芽腫性多血管炎、楊氏綜合征、原發(fā)性纖毛運動障礙、囊性纖維化）；藥物性鼻炎；鼻中隔偏曲至少堵塞一個鼻孔；上頜竇后鼻孔息肉等情況均應當排除。

（三）研究周期

試驗持續(xù)時間和療效評估時間應根據(jù)治療目標、藥物作用機制、預期起效時間以及預期觀察到臨床獲益的時間框架來確定。CRSwNP 是一種慢性疾病，一般建議試驗雙盲治療期 52 周，但不應低于 24 周，應根據(jù)藥物特性和給藥間隔，考察長期和多次給藥療效和安全性。應有足夠的停藥后隨訪時間。

（四）對照的選擇

通常建議開展安慰劑對照的優(yōu)效性臨床試驗，或開展陽性對照的優(yōu)效性或非劣效試驗，選擇合理的非劣性界值，選擇的陽性對照應已上市，且療效安全性經(jīng)過良好驗證。

（五）有效性終點

主要終點：

推薦 NPS 和 NCS 為有效性評估的共同主要終點。鼻息肉是 CRSwNP 重要體征，鼻息肉評分（Nasal polyp score，NPS）是研究者在鼻內鏡下對息肉大小進行評分。鼻塞是CRSwNP 的主要癥狀之一，鼻塞評分（Nasal congestion score，NCS）是受試者對鼻塞進行的自主評分。NPS 和 NCS 較基 線變化可以分別從鼻息肉客觀變化和受試者主觀感受兩個方面綜合評價療效。NPS評分通常建議至少由兩名經(jīng)過培訓的醫(yī)生評估員在盲態(tài)下評估鼻內鏡錄像。若評估員之間存在重大分歧，應執(zhí)行方案中預先規(guī)定的判定程序。 NCS 評分建議使用能充分反映鼻塞程度的量表，如選擇包含文字表述的量表，每個回答選項都應定義明確，并代表具有臨床意義的等級和不同的應答類別，如語言評定量表（VRS 量表）。

次要終點：

次要終點的評估包括以下維度，應選擇經(jīng)驗證的評分量表進行評估。疾病癥狀評估：

（1）嗅覺評估（如 VRS 量表）為患者自述的嗅覺喪失情況，并通過定性訪談來確保受訪者理解所有回答選項，建議方案中明確訪談的方法和標準。若使用氣味識別測試來評估嗅覺喪失或減退，需考慮種族、文化背景、性別、性取向、年齡和嗅覺經(jīng)驗的影響；

（2）患者報告的癥狀評分：建議針對例如前鼻或后鼻分泌物、面部疼痛或壓迫感進行評估（如 VRS 量表）。

（3）鼻部癥狀綜合評分（TNSS）。

體征評估：

在基線成像的基礎上，對達到預先設定的最低閾值評分的受試者進行評估。推薦使用 Lund-Mackay評分。

全身用糖皮質激素使用量的減少以及手術次數(shù)的降低：

應明確定義手術治療的類型，如鼻竇內窺鏡手術等，并記錄決定鼻息肉手術的時間。對于全身用糖皮質激素的治療，應記錄開始全身用糖皮質激素治療的時間，以及全身用糖皮質激素使用的總劑量、療程、使用天數(shù)。

生活質量（HRQoL）評估：

鼻腔鼻竇結局測試（SNOT127 22）問卷。

健康結局評估：

歐洲五維健康量表（EQ-5D-5L）、36 項健康調查簡表（SF-36）、勞動生產(chǎn)率和活動障礙問卷-總體健康（WPAI-GH）。

伴隨疾病評估：

鼻吸氣峰流量（PnIF）、哮喘控制問卷。由于患者報告的癥狀可能每天都有所變化，建議使用數(shù)天或數(shù)周內每日評分的平均值來為每位受試者確定基線和關鍵時間點的評分。

患者評估的相關量表應被受試者充分理解，包含如何完成量表的說明以及量表中不同等級或類別的定義。對于每日日記，建議使用提醒功能來鼓勵受試者堅持每日報告。推薦使用電子日記，可自動標注時間，提高數(shù)據(jù)質量，可及早發(fā)現(xiàn)依從性的問題，還可設置提醒功能?；仡櫺栽u估的時間應適當，應能反映過去 24 小時內最嚴重程度。

（六）安全性指標

CRSwNP 為一種慢性疾病，應收集試驗藥物的長期安全性數(shù)據(jù)。暴露量應符合 ICHE1。同時，應有足夠的受試者接受擬上市的最高劑量。臨床試驗過程中，常規(guī)對不良事件、實驗室檢查、體格檢查、心電圖等安全性指標的記錄和分析。此外，還需特別關注：影響免疫系統(tǒng)的藥物中潛在安全性問題，包括感染和惡性腫瘤等。生物制品在臨床試驗中應同時檢測免疫原性，并分析對藥物療效和安全性的影響。

四、臨床試驗特殊考慮

目標適應癥人群：

CRSwNP 發(fā)病機制復雜，涉及多種免疫細胞和炎癥因子，其中組織分型嗜酸性和非嗜酸性 CRSwNP 的發(fā)生存在人種和地區(qū)差異。嗜酸性 CRSwNP 的評估標準包括組織學證據(jù)和外周血證據(jù)。組織學評估標準為嗜酸性粒細胞占炎性細胞總數(shù)的比例以及高倍鏡下嗜酸性細胞的個數(shù)；外周血評估標準為血嗜酸性粒細胞百分比。目前組織學和外周血均未形成公認的國內和國際標準。

總體上，目標人群的選擇應當考慮以下因素：藥物研發(fā)目標、藥物作用機制和特點，組織學和外周血證據(jù)、CRSwNP地域分布特征，有效性能否覆蓋 CRSwNP 全人群等。申請人可就研發(fā)計劃與監(jiān)管機構進行溝通。

關于伴發(fā)哮喘的考慮：

CRSwNP 患者中有相當比例人群伴有哮喘，臨床試驗可能會納入一定比例伴發(fā)哮喘患者，應進行亞組分析。試驗中應評估哮喘合并用藥是否對 CRSwNP 臨床試驗療效產(chǎn)生影響，在入選人群和臨床試驗中對哮喘合并用藥進行適當限定，包括但不限于使用劑量、時間、頻率和種類等，也可考察哮喘合并用藥的減量或停止使用的情況。

五、參考文獻

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來源：CDE

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