一、概述

肽是由至少 2 個氨基酸通過酰胺鍵相連形成的化合物。早期肽類藥物多為天然氨基酸構(gòu)成，如人胰島素。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，肽類藥物有了巨大的發(fā)展。近年通過結(jié)構(gòu)修飾和改造獲得多種肽類藥物，為解決臨床需求提供了更多的選擇。本指導(dǎo)原則中肽類藥物主要指以肽類作為主要藥效學(xué)基團的多肽，包括純天然氨基酸的肽以及常規(guī)修飾氨基酸的肽、聚乙二醇修飾肽、脂肪鏈修飾肽等，而偶聯(lián)其他基團而產(chǎn)生藥理作用的藥物（如放射性核素偶聯(lián)藥物）不在本指導(dǎo)原則中討論。 

不同結(jié)構(gòu)的肽類藥物具有不同的特征，本指導(dǎo)原則基于肽類藥物的特征，闡述該類藥物臨床藥理學(xué)研究的技術(shù)要求。旨在為創(chuàng)新型肽類藥物的臨床藥理學(xué)研究提供指導(dǎo)和建議。本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認識，隨著科學(xué)研究的進展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，建議同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）和其他已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

二、臨床藥理學(xué)特征

肽類藥物藥代動力學(xué)（pharmacokinetics, PK）特征較復(fù)雜，開展肽類藥物研究時應(yīng)同時考慮肽分子的結(jié)構(gòu)特征。如果該肽類藥物僅含天然氨基酸，體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄特征較明確，一般不需開展研究對上述 PK 特征進行說明。如果該肽類藥物含有非天然氨基酸或有機連接基團，應(yīng)予以關(guān)注。含有尚未批準的非天然氨基酸或有機連接基團的肽類藥物，需提供充分的數(shù)據(jù)，闡明其在體內(nèi)的行為，以支持安全性評價。胃腸道環(huán)境會破壞肽類的結(jié)構(gòu)，所以大多數(shù)肽類藥物的給藥途徑為注射給藥。隨著藥物遞送技術(shù)的發(fā)展，也會有經(jīng)口吸入、口服給藥、經(jīng)鼻腔、皮膚等給藥途徑。肽類藥物的分子大小介于小分子和蛋白質(zhì)之間，這決定了其在體內(nèi)的分布特性。肽類藥物在體內(nèi)的分布形式主要包括擴散和對流，這兩種分布形式的相對貢獻取決于肽的大小和結(jié)構(gòu)。

肽類通常由內(nèi)肽酶代謝，通過外肽酶進一步降解為氨基酸。由于蛋白酶和肽酶遍布全身，大部分肽的降解速度迅速，在體內(nèi)停留時間較短。肝臟代謝一般不在肽的消除中發(fā)揮重要作用。然而，某些肽類藥物的 PK 會受肝功能的影響，如通過肝藥酶代謝的，通過膽汁消除的，與血清白蛋白和脂類高度結(jié)合的肽類等。肽類還可經(jīng)腎臟消除，包括腎小球濾過和腎小管上皮細胞的重吸收。肽類的分子量大小影響腎臟消除的速率。一些藥物通過修飾，如聚乙二醇化等，會改變體內(nèi)代謝、排泄特征。有些肽類藥物可以與其受體結(jié)合，通過受體介導(dǎo)的攝取和隨后的細胞內(nèi)代謝消除。由于受體數(shù)量有限，藥物結(jié)合和攝取可以在治療濃度下達到飽和，因此，常觀察到劑量依賴的非線性藥動學(xué)特征。肽類藥物的研究應(yīng)遵循《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的基本要求。

三、研究考慮因素

基于肽類藥物的特點，在開展臨床藥理學(xué)研究時應(yīng)對一些特殊考慮因素予以關(guān)注。

（一）免疫原性研究

1. 免疫原性風(fēng)險評估

大多數(shù)肽類藥物具有潛在的免疫原性，因此，通常應(yīng)評估所有肽類藥物的免疫原性風(fēng)險。肽類藥物的免疫原性風(fēng)險評估與治療性蛋白相似，包括對藥物相關(guān)因素（如分子大小和結(jié)構(gòu)）、工藝相關(guān)因素（如宿主細胞蛋白）、受試者相關(guān)因素（如生理疾病狀態(tài)）以及與研究設(shè)計和藥物應(yīng)用相關(guān)因素（例如，給藥方案、給藥途徑以及伴隨用藥）的綜合考量。除非存在產(chǎn)品雜質(zhì)或聚合物導(dǎo)致的免疫原性風(fēng)險，一般而言，少于 8 個氨基酸的肽類藥物預(yù)期不具免疫原性。鼓勵申請人在研發(fā)計劃的早期階段對其產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險進行評估，并通過獲得抗藥抗體（anti-drug antibody,ADA）的發(fā)生率、滴度、存續(xù)時間、中和能力數(shù)據(jù)，闡明免疫原性對 PK、藥效學(xué)（pharmacodynamics, PD）、有效性和安全性（如臨床免疫原性評估）可能產(chǎn)生的影響。

2. 臨床免疫原性評估及臨床影響分析

首先通過免疫原性風(fēng)險評估提供基礎(chǔ)信息，再對肽類藥物進行多層級臨床免疫原性評估。對于具有多個結(jié)構(gòu)域的肽類藥物，建議開發(fā)多種分析方法對不同結(jié)構(gòu)域的免疫反應(yīng)進行監(jiān)測。對于與內(nèi)源性蛋白質(zhì)或肽具有序列同源性的肽類藥物，也可開發(fā)一種測定方法來監(jiān)測肽類藥物和內(nèi)源性物質(zhì)的 ADA 的交叉反應(yīng)性。建議申請人根據(jù)免疫原性風(fēng)險和臨床關(guān)注問題進行分析方法的開發(fā)。

臨床免疫原性評估目的在于評估 ADAs 對肽類藥物的PK、PD、有效性和安全性的臨床影響。特別是應(yīng)評估受試者之間（即 ADA 陽性和 ADA 陰性受試者之間）和受試者自身比較（即 ADA 陽性之前和 ADA 陽性之后）的情況。對于ADA 檢測呈陽性的所有個體受試者，建議進一步評估抗體滴度和中和抗體（neutralizing antibodies, NAb）對肽類藥物的PK、PD、有效性和安全性的影響。具體可參考《藥物免疫原性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

（二）特殊人群研究

本指南中的特殊人群主要包括了與病理因素相關(guān)的特殊人群（如肝功能不全、腎功能不全等），以及生理因素相關(guān)的特殊人群（如老年人、兒科人群、孕婦、哺乳期婦女、肥胖人群等）。建議結(jié)合藥物作用機制、適應(yīng)癥、內(nèi)在因素的差異等方面，考慮是否需在特殊人群中開展PK研究。

1. 肝功能不全人群

肽類通常由內(nèi)肽酶代謝，內(nèi)肽酶在體內(nèi)分布廣泛，一般不限于代謝消除相關(guān)的器官，因此，通常肝臟代謝很少在肽類藥物的清除中發(fā)揮重要作用。但在某些情況下，肝功能損傷會顯著影響某些肽類藥物的 PK，如通過肝藥酶代謝（≥20%），或原形或活性代謝產(chǎn)物從膽汁消除（≥20%），或與脂類基團結(jié)合的肽類藥物可與血清白蛋白和脂類高度結(jié)合（清除率可能受到血清白蛋白和脂類水平的影響），此時應(yīng)評估肝功能損傷對 PK 的影響。此外，通過某些結(jié)構(gòu)修飾獲得的肽類藥物可能使其更易于被肝藥酶大量代謝，應(yīng)評估肝功能損傷對 PK 的影響。當肽類藥物以肝臟為靶器官時，由于肝功能的變化可導(dǎo)致 PD 變化。因此在適當可行的情況下，應(yīng)包括對 PD 的評價。存在靶點介導(dǎo)的藥物處置（target mediated drug disposition,TMDD）的肽類藥物，由于肝功能不全患者靶點表達的變化，可能會改變此類藥物的 PK 和 PD。在適當可行的情況下，應(yīng)考慮進行 PK 和 PD 的評估。肝功能不全人群研究可參考《肝功能損害患者的藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則。 

2. 腎功能不全人群

肽類藥物根據(jù)分子量的大小在腎臟中可通過兩種形式消除，分子量較大的肽類藥物經(jīng)腎小球濾過后通過內(nèi)吞作用和溶酶體降解，水解成分子量更小的肽和氨基酸；分子量較小的肽類藥物經(jīng)腎小球濾過后被近端小管刷狀緣膜上的外肽酶水解為氨基酸，然后重吸收進入體循環(huán)或降解為分子量更小的肽并轉(zhuǎn)運至近端小管上皮細胞內(nèi)水解。分子量越小受腎臟功能影響越顯著，肽類藥物通常可經(jīng)腎臟消除，建議對肽類藥物進行研究，以評估腎功能損傷對PK 的影響。腎功能不全人群研究可參考《腎功能不全患者藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)指導(dǎo)原則。

3. 其他人群

由于老年人、兒科人群、孕婦、哺乳期婦女、肥胖人群等特殊人群的生理學(xué)功能可能與常規(guī)人群存在一定差異，所以可能在 PK 方面存在差異，進而影響到肽類藥物的臨床有效性和安全性。如有必要，應(yīng)考慮開展特殊人群的 PK 研究，以支持臨床劑量調(diào)整。

（三）藥物相互作用研究

1. PK相互作用

1.1 作為 CYP 酶和轉(zhuǎn)運體底物的肽類藥物通常情況下，肽類藥物主要通過蛋白水解酶或肽酶代謝（如內(nèi)肽酶、氨基肽酶和羧肽酶），或經(jīng)化學(xué)修飾防止降解，而不被細胞色素 P450（CYP450）酶代謝。因此，肽類藥物的處置預(yù)計不會受到 CYP450 酶抑制劑或誘導(dǎo)劑的影響。同樣，外排轉(zhuǎn)運體（如 P-gp 和 BCRP）或肝臟攝取轉(zhuǎn)運體（如OATP1B1 和 OATP1B3）或腎臟攝取轉(zhuǎn)運體（如 OAT1、OAT3、OCT2、MATE1 和 MATE2/K）的調(diào)節(jié)，通常對肽類藥物的PK 不具有顯著影響。某些情況下，肽類藥物是某些肽轉(zhuǎn)運體或氨基酸轉(zhuǎn)運體的底物時，可能會受到藥物相互作用的影響。然而，肽類藥物的結(jié)構(gòu)修飾，可能使其易受 CYP450 酶介導(dǎo)的代謝和轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的處置。當肝臟代謝和/或膽汁消除的藥物清除率≥總清除率的 25%，和/或藥物的靶器官是肝臟時，建議提供與 CYP450 酶和轉(zhuǎn)運體相關(guān)的體外研究結(jié)果。

此外，腎主動分泌清除率≥藥物總清除率 25%的藥物和/或具有腎毒性的藥物，可能也需要提供其是否為腎臟轉(zhuǎn)運體底物的體外評估結(jié)果。建議在研發(fā)早期提供研究計劃及其合理性分析，以評估肽類藥物是否為 CYP450 酶和藥物轉(zhuǎn)運體的底物。 

1.2 作為 CYP450 酶和轉(zhuǎn)運體的抑制劑和誘導(dǎo)劑的肽類藥物一般而言，肽類藥物預(yù)計不會對 CYP450 酶和藥物轉(zhuǎn)運體產(chǎn)生顯著影響。但是肽類藥物的結(jié)構(gòu)修飾可能導(dǎo)致對CYP450 酶和藥物轉(zhuǎn)運體的調(diào)節(jié)。此外，還存在肽類間接影響 CYP450 酶或轉(zhuǎn)運體的情況。例如，生長抑素類似物（例如蘭瑞肽和奧曲肽），通過調(diào)節(jié) CYP 酶的表達間接減少（或可能減少）聯(lián)合用藥藥物的清除率。

1.3 其他機制

某些肽類藥物因其作用機制可能會改變伴隨藥物的 PK。例如，胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受體激動劑（如艾塞那肽和利拉魯肽等）可延遲伴隨使用口服藥物的胃排空。因此，肽類藥物的作用機制可能影響伴隨用藥的 PK 時，建議將肽類藥物作為促變藥進行評估?？诜緩浇o藥的肽類藥物在與調(diào)節(jié)或改變胃酸的相關(guān)藥物合用時，胃酸的變化可能會改變胃 pH 值、胃蛋白酶的活性，進而影響到肽類藥物的穩(wěn)定性和 PK 特征，建議將肽類藥物作為受變藥進行評估。

2. PD相互作用

當一種藥物的藥理作用被另一種藥物的藥理作用改變時，肽類藥物可能會表現(xiàn)出與聯(lián)合用藥的 PD 相互作用，例如，抗利尿激素與兒茶酚胺類聯(lián)合使用可導(dǎo)致平均動脈壓和其它血液動力學(xué)參數(shù)的累加效應(yīng)。鼓勵申請人探索開展 PD的藥物相互作用評估。

3. 常用臨床治療聯(lián)合用藥的相互作用

對于某種疾病在臨床治療中經(jīng)常存在與 1 種及以上藥物聯(lián)合用藥的情況，建議結(jié)合臨床治療實踐，評估肽類藥物和其聯(lián)合用藥的藥物相互作用的影響。對肽類藥物的藥物相互作用評估，建議參考《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《ICH-M12：藥物相互作用研究》等相關(guān)要求。

（四）人體物質(zhì)平衡研究

由天然氨基酸組成的肽類藥物在體內(nèi)降解為氨基酸后參與體內(nèi)氨基酸循環(huán)，通常不需要進行人體物質(zhì)平衡研究。一些特殊情況下，例如含有新的非天然氨基酸或有機連接基團的肽類藥物，由于可能存在未知的氨基酸代謝途徑或因未知的代謝產(chǎn)物帶來的安全性風(fēng)險，建議進行人體物質(zhì)平衡研究表征其代謝和排泄特征。人體物質(zhì)平衡研究可參考《放射性標記人體物質(zhì)平衡研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)指導(dǎo)原則。

（五）QT研究

僅由天然氨基酸組成的肽類直接與離子通道產(chǎn)生相互作用的可能性較低，通常不需要開展 QT 研究，但如果基于機制考慮或臨床/非臨床研究的數(shù)據(jù)表明肽類藥物存在致心律失常的風(fēng)險時，則建議進行 QT 研究。開展臨床 QT 評估的時間計劃和程度取決于肽類藥物的整體風(fēng)險/獲益概況。QT 研究可參考《ICH-E14：非抗心律失常藥物 QT/QTc 間期延長及致心律失常潛力的臨床評價》、《ICH-E14/S7B：QT/QTc 間期延長及潛在致心律失常作用的臨床和非臨床評價問答》等。

四、其他考慮

由于肽類藥物的特殊性，其臨床藥理學(xué)的研究思路需同時考慮小分子化學(xué)藥和生物制品研究特點。根據(jù)《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，如果未開展某項臨床藥理學(xué)研究，需在申報資料中充分闡述科學(xué)合理性和原因，同時在起草的說明書中撰寫相關(guān)結(jié)果或其科學(xué)考慮等。鼓勵申請人結(jié)合產(chǎn)品特征盡早制訂研究計劃，必要時可與監(jiān)管機構(gòu)討論。

（一）多區(qū)域研究的考慮

在不同區(qū)域開展的肽類藥物臨床研究，需根據(jù)《ICH-E5：接受國外臨床資料的種族影響因素》評估不同區(qū)域人群的內(nèi)在和外在因素影響的差異。天然氨基酸肽類，一般通過內(nèi)肽酶和外肽酶代謝，代謝和消除過程在不同區(qū)域人群間無顯著差異。而某些肽類藥物，經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾，可能在不同區(qū)域人群中存在暴露差異，如發(fā)現(xiàn)差異，需闡明該差異對臨床有效性和安全性的影響。同時，需關(guān)注不同區(qū)域人群間的靶點表達及分布的差異。如涉及到多區(qū)域研究，可參考《ICH-E17：多區(qū)域臨床試驗計劃與設(shè)計的一般原則指導(dǎo)原則》相關(guān)要求。

（二）給藥途徑

由于胃腸道蛋白酶和肽酶的降解作用，傳統(tǒng)肽類藥物多采用注射給藥方式，但是隨著制劑技術(shù)和藥物遞送系統(tǒng)技術(shù)的發(fā)展，還出現(xiàn)了口服、頰膜、鼻腔、肺內(nèi)和經(jīng)皮給藥等給藥方式，此時應(yīng)關(guān)注給藥途徑和/或給藥部位對肽類藥物 PK和/或 PD 的影響。對于口服途徑或存在口服吸收的肽類藥物，食物影響可能是重要影響因素，建議進行相應(yīng)評估，具體內(nèi)容可參考《新藥研發(fā)過程中食物影響研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求。

（三）生物分析方法

肽類藥物常用的生物樣品分析方法主要有配體結(jié)合分析法（ligand binding assays, LBA）和液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）等。建議根據(jù)肽類藥物特征，開發(fā)合適的分析方法，相關(guān)的方法學(xué)驗證應(yīng)遵循《ICH-M10：生物分析方法驗證及樣品分析》基本要求。

五、參考文獻

1. 國家藥品監(jiān)督管理局. 創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則. 2021.

2. 國家藥品監(jiān)督管理局. 治療性蛋白藥物臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則. 2021.

3. 國家藥品監(jiān)督管理局. 藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）. 2021.

4. 國家藥品監(jiān)督管理局. 藥物免疫原性研究技術(shù)指導(dǎo)原則.2021.

5. 國家藥品監(jiān)督管理局. 肝功能損害患者的藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則. 2012.

6. 國家藥品監(jiān)督管理局. 腎功能不全患者藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）. 2022.

7. 國家藥品監(jiān)督管理局. 群體藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則. 2020.

8. 國家藥品監(jiān)督管理局. 新藥研發(fā)過程中食物影響研究技術(shù)指導(dǎo)原則. 2021.

9. 國家藥品監(jiān)督管理局. 放射性標記人體物質(zhì)平衡研究技術(shù)指導(dǎo)原則. 2024.

10. U.S. Food and Drug Administration. Clinical PharmacologyConsiderations for Peptide Drug Products. Guidance for Industry.2023.

11. ICH-E5. Ethnic factors in the acceptability of foreign clinicaldata E5(R1). 1998.

12. ICH-M10. Bioanalytical Method Validation and StudySample Analysis. 2022.

13. ICH-M12. Drug Interaction Studies. 2021.

14. ICH-E14. Clinical Evaluation of QT/QTc IntervalProlongation and Proarrhythmic Potential for NonAntiarrhythmic Drugs. 2005.

15. ICH-E14/S7B. Clinical and Nonclinical Evaluation ofQT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential--Questions and Answers. 2022.

16. ICH-E17. General principle on planning and DesigningMulti-Regional Clinical Trials. 2017.

來源：CDE

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