一、概述

罕見病具有發(fā)病率/患病率低的重要特征，由于中國人口基數(shù)龐大，罕見病患者的絕對數(shù)量并不少，存在未被滿足的臨床需求，是重要的公共健康問題之一。因此加快推動罕見病藥物的研發(fā)與上市進(jìn)程，不僅是患者的迫切需求，更是藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)共同努力的目標(biāo)。

本指導(dǎo)原則適用于已納入我國罕見病藥物管理的化學(xué)藥品的上市申請。本指導(dǎo)原則將結(jié)合罕見病藥物的研發(fā)特點(diǎn)，對罕見病化學(xué)藥物藥學(xué)研究提出建議，為科學(xué)開展和高效推進(jìn)藥學(xué)研究提供參考。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，還請同時參考國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）相關(guān)指導(dǎo)原則和國內(nèi)已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

二、總體考慮

申請人作為罕見病藥物研究開發(fā)和注冊申報的責(zé)任主體，應(yīng)充分考慮罕見病藥物開發(fā)的特殊性（如通常涉及加快上市需求、生產(chǎn)批次少、生產(chǎn)批量小等），科學(xué)制定藥學(xué)研究計劃，基于罕見病藥物研發(fā)階段的溝通需求提出藥學(xué)溝通交流申請。罕見病藥物的藥學(xué)研究建議參考 ICH 等國際通行指導(dǎo)原則，并符合現(xiàn)行藥學(xué)研究技術(shù)要求，特別是對于涉及工藝復(fù)雜和質(zhì)控難度大的原料藥（例如多肽、寡核苷酸、聚合物、含多個手性中心、含發(fā)酵工藝或者天然來源等藥物）、復(fù)雜制劑（例如微球/微乳/脂質(zhì)體、膠束、透皮制劑、吸入制劑、混懸型注射劑等）和/或復(fù)雜藥械組合產(chǎn)品等。為鼓勵和加速推動罕見病藥物研發(fā)上市，在確保藥品質(zhì)量可控的前提下，基于風(fēng)險控制的理念，在生產(chǎn)批量、工藝驗證、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)提交、注冊檢驗等方面可以進(jìn)行特殊考量。罕見病患者群體如涉及兒童，研發(fā)階段申請人應(yīng)考慮兒童用藥的特殊性，參考《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》等指南開展相關(guān)藥學(xué)研究。

三、罕見病化學(xué)藥物藥學(xué)研究考量

罕見病藥物的研發(fā)應(yīng)符合 ICH 等國際通行技術(shù)要求，保證上市藥品的安全有效和質(zhì)量可控?；诤币姴∷幬锏难邪l(fā)特點(diǎn)開展。

（一） 臨床試驗期間的藥學(xué)考慮

罕見病藥物多采用藥品加快上市注冊程序，部分情形下Ⅱ期臨床試驗可能作為關(guān)鍵臨床試驗。臨床試驗期間的藥學(xué)變更可能會引入質(zhì)量風(fēng)險，需全面審慎地評估變更引入的質(zhì)量風(fēng)險并開展相關(guān)研究。申請人應(yīng)充分考慮藥學(xué)研究與臨床開發(fā)進(jìn)程及上市申報計劃相統(tǒng)一，科學(xué)制定藥學(xué)研究計劃。建議申請人盡早制定合理的研究方案并及時實(shí)施。為最大限度減少可能的研發(fā)延誤，申請人可結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險評估及時進(jìn)行生產(chǎn)工藝等變更研究，充分考慮變更對藥物安全性和有效性的影響。例如，在關(guān)鍵臨床試驗階段前，建議申請人確定原料藥擬商業(yè)化合成路線（包括起始原料的指定應(yīng)符合ICH Q11 要求）、工藝和批量，確定制劑擬商業(yè)化處方工藝和批量，完善原料藥和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。商業(yè)化規(guī)模樣品關(guān)鍵質(zhì)量屬性需與關(guān)鍵臨床批次樣品具有一致性。如臨床試驗期間發(fā)生藥學(xué)變更，申請人需參考《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，充分評估在藥品開發(fā)階段涉及原料藥或制劑生產(chǎn)工藝、處方、分析方法等變更風(fēng)險，確認(rèn)臨床試驗期間的變更是否會影響藥物的安全性和/或有效性，必要時可能需要額外的非臨床研究或臨床研究進(jìn)行橋接。

（二）生產(chǎn)批量

申請人可以根據(jù)罕見病藥物特點(diǎn)以及未來商業(yè)化需求擬定合適的制劑生產(chǎn)批量，如不符合常規(guī)制劑批量要求，建議在關(guān)鍵臨床前與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通生產(chǎn)批量問題。建議原料藥生產(chǎn)批量至少滿足一批商業(yè)化制劑生產(chǎn)需要。

（三）工藝驗證

建議申請人參考 ICH Q7、ICH Q8、GMP 及其附錄、《工藝驗證檢查指南》等相關(guān)要求，綜合考慮先驗知識、產(chǎn)品特性及工藝復(fù)雜程度、藥品質(zhì)量體系的穩(wěn)健程度以及質(zhì)量風(fēng)險管理等因素開展工藝驗證。

（1）基于質(zhì)量風(fēng)險管理原則確定驗證的批次數(shù)量，通常在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)條件下至少進(jìn)行連續(xù)三批樣品的工藝驗證；如果要使用其他驗證批數(shù)，需要證明其合理性。

（2）通常采用原料藥工藝驗證批次用于制劑工藝驗證批次生產(chǎn)。如申請人采用符合 GMP 條件的臨床試驗批次或開發(fā)批次原料藥進(jìn)行制劑工藝驗證批次生產(chǎn)，建議基于質(zhì)量風(fēng)險管理的原則進(jìn)行充分評估，證明所用原料藥批次可以充分代表商業(yè)化生產(chǎn)工藝，并符合其預(yù)期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（四）穩(wěn)定性研究

罕見病藥物穩(wěn)定性研究原則上應(yīng)參考 ICH Q1 穩(wěn)定性指導(dǎo)原則開展。申請人在對已積累的工藝和產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行充分評估的基礎(chǔ)上，可與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論確定穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)提交計劃?；跍贤ㄓ懻摻Y(jié)果，在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)方面，可考慮采用具有科學(xué)合理支持性依據(jù)的數(shù)據(jù)（如先驗知識和/或可橋接的同一處方工藝的研發(fā)/中試規(guī)模批次的數(shù)據(jù)等）。申請人可在上市申請審評期間提交額外的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，以滿足獲批時藥品符合 ICH Q1指導(dǎo)原則相關(guān)要求。建議全面匯總提交支持性穩(wěn)定性資料，例如臨床批次穩(wěn)定性、原料藥本身的穩(wěn)定性等，以支持穩(wěn)定性結(jié)論。罕見病藥物生產(chǎn)批次/批量少、積累數(shù)據(jù)有限，參照 ICH Q1 等穩(wěn)定性指導(dǎo)原則要求提交上市后穩(wěn)定性承諾及穩(wěn)定性方案時，應(yīng)科學(xué)擬定偏離方案時的處理措施。

四、注冊檢驗

應(yīng)根據(jù)《藥品注冊檢驗工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（試行）》等相關(guān)檢驗規(guī)范要求開展注冊檢驗。結(jié)合罕見病藥物特點(diǎn)，罕見病用藥品注冊檢驗批次可由 3 批減為 1 批，每批次用量從全項檢驗用量的 3 倍減為 2 倍。對于制劑涉及多個原料藥生產(chǎn)商的情形，建議采用每個生產(chǎn)商的原料藥各生產(chǎn) 1 批制劑開展注冊檢驗。

五、溝通交流

建議申請人在罕見病藥物研發(fā)過程中關(guān)鍵階段（如關(guān)鍵臨床試驗前）或就關(guān)鍵問題（如起始原料指定、雜質(zhì)控制研究、生產(chǎn)批量、臨床試驗期間變更、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)提交計劃等）提出溝通交流，以推進(jìn)罕見病藥物藥學(xué)研發(fā)進(jìn)程。罕見病藥物如采用藥品加快上市注冊程序，建議申請人盡早與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。對于符合《藥審中心加快創(chuàng)新藥上市申請審評工作規(guī)范》適用范圍的罕見病創(chuàng)新藥，以及納入優(yōu)先審評審批程序的罕見病藥物，申請人可按相關(guān)工作程序要求，基于溝通交流結(jié)果，在上市許可申請審評過程中進(jìn)一步滾動提交資料。申請人應(yīng)在藥品獲批上市前確保已有藥學(xué)研究資料能夠充分證明藥品質(zhì)量滿足上市要求。

六、參考文獻(xiàn)

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來源：CDE

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