一、前言

多聯(lián)疫苗可減少受種者，尤其是嬰幼兒的接種次數(shù)，有利于提高綜合接種率和促進傳染病防控，具有較大的臨床需求和公共衛(wèi)生價值。世界衛(wèi)生組織（WHO）一直積極倡導(dǎo)，我國《中國人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》等也均鼓勵多聯(lián)疫苗的研制。

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于 2005 年發(fā)布了《聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，該指導(dǎo)原則主要關(guān)注于臨床試驗實施階段的原則性要求。為更加適應(yīng)當(dāng)前多聯(lián)疫苗的研發(fā)形勢，現(xiàn)根據(jù)國內(nèi)外多聯(lián)疫苗研發(fā)及臨床實踐經(jīng)驗，結(jié)合我國疫苗產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀和研發(fā)水平特點，制定本技術(shù)指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則主要包括立題相關(guān)考慮、臨床試驗設(shè)計和上市后變更三個部分。

根據(jù)現(xiàn)行《中華人民共和國藥典》，聯(lián)合疫苗指由兩個或以上活的、滅活的病原微生物或抗原成份聯(lián)合配制而成的疫苗，用于預(yù)防不同病原微生物或同一種病原微生物的不同血清型/株引起的疾病。聯(lián)合疫苗包括多聯(lián)疫苗和多價疫苗。多聯(lián)疫苗用于預(yù)防不同病原微生物引起的疾?。欢鄡r疫苗用于預(yù)防同一種病原微生物的不同血清型/株引起的疾病。

本指導(dǎo)原則適用于多聯(lián)疫苗的臨床研發(fā)，其中多聯(lián)疫苗的定義基本與藥典相同，建議采用按生物分類學(xué)的“種（Species）”進行定義，即含有不同種病原體相關(guān)抗原的為多聯(lián)疫苗，主要用于預(yù)防多種疾病。同時，本指導(dǎo)原則中所稱“單苗”是指每種病原體對應(yīng)的疫苗。針對目前生物學(xué)分類尚未形成國際共識的病原體開展研究的，建議參照多聯(lián)疫苗的策略進行研發(fā)。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的認(rèn)識和觀點，不具有強制性法律約束力。隨著科學(xué)研究的進展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善和適時更新。

二、立題相關(guān)考慮

多聯(lián)疫苗與單苗相同，研發(fā)應(yīng)首先從傳染病防控的角度考慮其臨床需求，力求在發(fā)病高峰前建立免疫保護并有效預(yù)防疾病。但由于多聯(lián)疫苗通常含有兩個或以上單苗抗原成份，因此在立題時，較之單苗研發(fā)需額外關(guān)注免疫程序、研發(fā)基礎(chǔ)等相關(guān)內(nèi)容。

（一）免疫程序

需考慮預(yù)防不同疾病所需要的免疫程序及相互間的適配性，即各單苗之間、多聯(lián)疫苗與單苗之間免疫程序的相似程度，應(yīng)重點關(guān)注基礎(chǔ)免疫階段的接種程序。

1.免疫程序相同

各單苗基礎(chǔ)免疫程序相同時，可考慮直接開展多聯(lián)疫苗的研發(fā)。其中對于嬰兒人群，考慮到該人群年齡較小、疫苗接種劑次較為密集等因素，在首劑接種時間相同的前提下，綜合該人群生理特點，若認(rèn)為各單苗后續(xù)相應(yīng)劑次的接種差異較小，可視為相同免疫程序的，建議提供相關(guān)支持依據(jù)。

2.免疫程序不同

各單苗基礎(chǔ)免疫程序不同時，多聯(lián)疫苗的研發(fā)可能需調(diào)整部分單苗的免疫程序以增加適配性。該調(diào)整應(yīng)基于獲益和風(fēng)險綜合考慮，需關(guān)注對傳染病防控的影響，尤其是已廣泛應(yīng)用且已獲得較好預(yù)防效果的免疫程序；同時也需考慮在疾病風(fēng)險極低/不需群體免疫的人群中增加部分單苗接種可能導(dǎo)致的獲益低于風(fēng)險。

（1）若為首劑接種時間不同，因涉及適用人群的改變，單苗相關(guān)免疫程序的改變須基于臨床試驗數(shù)據(jù)的支持。

（2）若僅為后續(xù)劑次接種時間不同，應(yīng)具體評估改變單苗相關(guān)免疫程序是否需臨床試驗數(shù)據(jù)的支持。

（3）基礎(chǔ)免疫程序部分相同時，若僅針對程序相同部分研發(fā)多聯(lián)疫苗，臨床試驗中需通過接種相應(yīng)單苗以完成多聯(lián)疫苗不能覆蓋的劑次。若采用其他來源單苗共同完成免疫接種，則需考慮該多聯(lián)疫苗中單苗免疫應(yīng)答的科學(xué)評價。

（二）研發(fā)基礎(chǔ)

根據(jù)研發(fā)企業(yè)已有單苗的研發(fā)基礎(chǔ)，多聯(lián)疫苗的研發(fā)主要可分為三種情形：（1）尚無相應(yīng)單苗研發(fā)基礎(chǔ)，擬直接開展多聯(lián)疫苗研發(fā)；（2）部分單苗缺乏研發(fā)基礎(chǔ)，擬同步開展多聯(lián)疫苗和單苗研發(fā)或僅開展多聯(lián)疫苗研發(fā)；（3）相應(yīng)單苗均已具備研發(fā)基礎(chǔ)，擬開展多聯(lián)疫苗研發(fā)。

研發(fā)基礎(chǔ)主要包括各單苗或可借鑒的同類疫苗的臨床安全性和有效性數(shù)據(jù)的積累程度，其對于多聯(lián)疫苗研發(fā)時的獲益/風(fēng)險評估、臨床試驗設(shè)計等均存在影響。目前境內(nèi)外已上市的多聯(lián)疫苗，大多是在相應(yīng)單苗已獲得充分的安全性和有效性數(shù)據(jù)基礎(chǔ)的前提下開展研發(fā)。若在

尚無充分的單苗安全性和有效性數(shù)據(jù)的情況下，計劃直接開展多聯(lián)疫苗研發(fā)或同步開展多聯(lián)疫苗和單苗研發(fā)，可能不利于最大程度保護受試者的安全、無法觀察單苗聯(lián)合后的相互影響，且同步研發(fā)的關(guān)鍵性臨床試驗設(shè)計可能非常復(fù)雜，會進一步增加臨床研發(fā)失敗的風(fēng)險。研發(fā)企業(yè)需充分評估研發(fā)的獲益/風(fēng)險和應(yīng)對能力，明確研發(fā)策略。

（三）其他考慮

多聯(lián)疫苗在立題時還需從物質(zhì)基礎(chǔ)的角度進行必要的藥學(xué)考慮。例如部分單苗的佐劑對其他不含佐劑單苗抗原成份的可能影響以及相應(yīng)的工藝要求；多聯(lián)疫苗較之單苗抗原含量調(diào)整的必要性和合理性；防腐劑、其他輔料/非活性成份、穩(wěn)定期和有效期等的影響和考慮等?？蓞⒁娨延械南嚓P(guān)指導(dǎo)原則。 

我國現(xiàn)有的麻腮風(fēng)聯(lián)合減毒活疫苗、基于共純化技術(shù)的吸附無細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗雖為多聯(lián)疫苗，但研發(fā)、評價和實踐使用均較為成熟。在與其他單苗聯(lián)合進行臨床試驗時，可將其作為整體視為單苗開展研發(fā)和評價工作。類似的，對于同一上市許可持有人而言，已上市的多聯(lián)疫苗（包括組分百白破聯(lián)合疫苗），視具體情況也可在后續(xù)更高聯(lián)合程度的多聯(lián)疫苗中視為單苗。

三、臨床試驗設(shè)計

（一）通用考慮

疫苗通常用于健康人群，多數(shù)為健康兒童或嬰幼兒，臨床試驗對安全性的考慮和風(fēng)險控制的要求應(yīng)高于治療用藥物。

1. 總體設(shè)計

若所含單苗需以保護效力證實有效性但尚未獲得相關(guān)研究數(shù)據(jù)，可考慮采用多聯(lián)疫苗直接開展保護效力試驗。該類試驗的設(shè)計考慮可參照相關(guān)指導(dǎo)原則，但需關(guān)注多聯(lián)疫苗的總體有效性應(yīng)基于對各單苗有效性的分別評價?，F(xiàn)有的多聯(lián)疫苗一般采用與已證實安全性和有效性的

單苗開展臨床安全性和免疫原性比較研究，相關(guān)設(shè)計要素可參照疫苗可比性臨床研究的相關(guān)指導(dǎo)原則。以下主要針對該類臨床試驗進行闡述。對照：一般以相應(yīng)的單苗作為對照。如具有各單苗聯(lián)合接種（同時在不同部位接種各單苗）的臨床試驗數(shù)據(jù)支持，對照組可采用聯(lián)合接種，否則應(yīng)考慮設(shè)立間隔接種對照組。如已有相同的多聯(lián)疫苗上市，也可經(jīng)評估后選擇作為對照。對照疫苗選擇的基本原則可參考 ICH E10。盲態(tài)：臨床試驗中應(yīng)盡可能保持盲態(tài)，尤其是當(dāng)使用單苗聯(lián)合接種作為對照時，試驗組可能需增加安慰劑接種，以保證盲態(tài)的維持。

2. 安全性研究

單苗聯(lián)合接種組受試者存在不止一個接種部位，可能于各部位同時發(fā)生相同癥狀的局部不良事件，建議按照不同部位分別計入例次，更有利于發(fā)現(xiàn)多聯(lián)疫苗可能具有的安全性優(yōu)勢（如總例次數(shù)的減少）。多聯(lián)疫苗的安全性數(shù)據(jù)評價應(yīng)結(jié)合臨床意義和耐受性綜合考慮，對聯(lián)合后安全性的影響進行合理的評價。

3. 有效性研究

在單苗研發(fā)充分的前提下，多聯(lián)疫苗可能無需重復(fù)開展部分有效性評價項目。例如，若 Sabin 株脊灰滅活疫苗（sIPV）已開展野毒株交叉中和試驗，且未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合后的中和抗體水平受到影響，則含 sIPV 的多聯(lián)疫苗無需再開展野毒株交叉中和試驗。關(guān)于多聯(lián)疫苗的免疫持久性，若單苗已經(jīng)獲得相關(guān)數(shù)據(jù)，經(jīng)評估后可考慮減免相關(guān)研究。一般來說，多聯(lián)疫苗的評價標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與單苗一致，但聯(lián)合后各抗原成份可能相互影響，特殊情況需具體分析，必要時與藥審中心溝通。

（二）其他考慮

 1. 基于單苗研發(fā)基礎(chǔ)的考慮

若在尚無相應(yīng)單苗研發(fā)基礎(chǔ)的情況下直接研發(fā)多聯(lián)疫苗，對安全性和有效性評價存在較大挑戰(zhàn)。建議在充分開展臨床前研究的前提下，在早期臨床試驗中對免疫程序和劑量、單苗聯(lián)合接種、安全性風(fēng)險等進行全面探索，以最大程度的保障受試者安全。單苗若與多聯(lián)疫苗同步研發(fā)且同時開展關(guān)鍵性臨床試驗，試驗設(shè)計和實施可能非常復(fù)雜。以一個單苗缺乏研發(fā)基礎(chǔ)為例：除了在研的單苗和多聯(lián)疫苗兩個試驗組，還需至少設(shè)置已上市單苗單獨接種組（作為在研單苗的對照組）、單苗聯(lián)合接種組（作為在研多聯(lián)疫苗的對照）共至少四個受試者分組，且接種方式不完全相同。若兩個及以上的單苗無研發(fā)基礎(chǔ)，則相關(guān)試驗復(fù)雜程度和盲態(tài)保持難度會進一步增加。同時，在研單苗和多聯(lián)疫苗存在多個研究假設(shè)，根據(jù)總體目的可能還需關(guān)注Ⅰ類錯誤的膨脹和控制。

2. 僅用于加強免疫的考慮

建議優(yōu)先考慮自基礎(chǔ)免疫開始入組受試者，可確保各組受試者使用相同的疫苗完成基礎(chǔ)免疫以實現(xiàn)組間均衡性，盡量減少對于加強免疫評價的影響?？紤]到加強免疫可能與基礎(chǔ)免疫間隔較長時間，自基礎(chǔ)免疫開始入組難度大，也可采用自加強免疫開始入組的設(shè)計。但需考慮加強免前各種客觀因素，如基礎(chǔ)免前免疫狀態(tài)、基礎(chǔ)免疫所用疫苗、加強免前自然感染等對組間均衡性及加強免疫結(jié)果可評價性的影響。除受試者招募時應(yīng)予考慮外，也應(yīng)考慮增大樣本量以確保組間均衡性。

四、上市后變更

隨著疫苗上市后大規(guī)模應(yīng)用的數(shù)據(jù)積累和基礎(chǔ)研究的不斷進展，多聯(lián)疫苗中所含單苗可能存在變更的情形。相關(guān)變更可能會對其他成份產(chǎn)生影響，并可能影響疫苗整體的安全性、有效性。多聯(lián)疫苗變更的具體要求應(yīng)參考變更相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。針對不同的變更情形，建議綜合考慮，并制定研發(fā)計劃。

來源：CDE

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