本指導(dǎo)原則用于指導(dǎo)以塑料粒料為主要原料，采用吹灌封技術(shù)（簡稱 BFS技術(shù)）生產(chǎn)的無菌藥品包裝系統(tǒng)的質(zhì)量控制。BFS 技術(shù)是指通過一體化設(shè)備將塑料粒料加熱擠出，在同一設(shè)備內(nèi)完成藥品包裝容器的吹塑成型、藥品灌裝及容器封口，且能提供無菌保障的自動化生產(chǎn)技術(shù)。

吹灌封設(shè)備（簡稱 BFS 設(shè)備）是將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動生產(chǎn)設(shè)備，可連續(xù)進(jìn)行吹塑、灌裝、密封的操作。BFS 設(shè)備有開放式型坯及封閉式型坯兩種形式。關(guān)鍵工藝區(qū)域是指從型坯擠出開始到容器封口結(jié)束，與無菌保障相關(guān)的工藝區(qū)域。關(guān)鍵工藝區(qū)域取決于機(jī)械設(shè)計(jì)，包括但不限于：型坯擠出與切割區(qū)域、模具轉(zhuǎn)移區(qū)域、風(fēng)淋以及灌裝點(diǎn)。

BFS 技術(shù)適用于液體灌裝，包括但不限于：注射劑、吸入制劑、滴眼劑、滴鼻劑、沖洗劑等。BFS 技術(shù)生產(chǎn)的包裝容器從成型到封口不間斷工作，極少暴露在環(huán)境中，從而獲得無菌保障效果。BFS 技術(shù)的關(guān)鍵工藝分為 5 部分：（1）擠出：塑料粒料經(jīng)加熱擠出，生成管坯，進(jìn)入打開的吹塑模具中；（2）成型：主模具合攏，同時將容器底部密封，使用無菌壓縮空氣或（與）真空系統(tǒng)將管坯制成容器；（3）灌裝：經(jīng)計(jì)量單元精確計(jì)量的藥品，通過特制的芯軸單元被灌入容器；（4）封口：完成藥品灌裝后，頭模合攏，完成封口；（5）模具打開：模具打開后，容器被輸送出設(shè)備，設(shè)備開始進(jìn)行下一個生產(chǎn)周期。通過傳輸系統(tǒng)，容器被送至下一工序。

一、技術(shù)要求

BFS 技術(shù)的生產(chǎn)過程應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中對無菌藥品的要求開展生產(chǎn)，須滿足對應(yīng)生產(chǎn)藥品的質(zhì)量和預(yù)期用途的要求。

1. 環(huán)境要求

生產(chǎn)最終滅菌藥品時，BFS 設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在 D 級潔凈區(qū)環(huán)境中。灌裝點(diǎn)應(yīng)至少在 C 級環(huán)境中進(jìn)行。當(dāng)污染控制策略確定環(huán)境對藥品污染的風(fēng)險比較大時，例如灌裝速度慢、容器寬口徑或須暴露數(shù)秒后方可灌裝時，則該設(shè)備至少應(yīng)安裝在 C 級潔凈環(huán)境，灌裝點(diǎn)應(yīng)符合 A 級條件。

生產(chǎn)非最終滅菌藥品時，該設(shè)備至少應(yīng)安裝在 C 級潔凈環(huán)境。對于開放式型坯 BFS 設(shè)備，型坯在環(huán)境內(nèi)敞口，因此進(jìn)行型坯擠出、吹塑和密封的關(guān)鍵區(qū)域應(yīng)符合 A 級條件。灌裝環(huán)境應(yīng)通過合理的設(shè)計(jì)和保持，以達(dá)到動態(tài)和靜態(tài)下的 A 級潔凈度要求。對于封閉式型坯 BFS 設(shè)備，灌裝芯軸完全密閉于型坯內(nèi)，型坯內(nèi)的灌裝環(huán)境應(yīng)通過合理的設(shè)計(jì)和保持，以達(dá)到動態(tài)和靜態(tài)下的 A 級潔凈度要求。人員著裝應(yīng)當(dāng)符合 A/B 級潔凈區(qū)的式樣，進(jìn)入灌裝間的操作人員的行為應(yīng)符合無菌生產(chǎn)操作人員的行為準(zhǔn)則。上述要求如與后續(xù)發(fā)布的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求不符，以最新發(fā)布的規(guī)范要求為準(zhǔn)。

2. 塑料粒料的要求

用于 BFS 技術(shù)的塑料粒料應(yīng)無毒、無害，與藥品包裝容器的種類和給藥途徑相匹配，并適用于 BFS 設(shè)備的擠出加工。BFS 技術(shù)的無菌藥品包裝系統(tǒng)采用的塑料粒料通常有聚乙烯和聚丙烯兩種。選擇塑料粒料時應(yīng)評價粒料及添加劑的安全風(fēng)險，同時應(yīng)基于藥品包裝容器的特性、產(chǎn)品穩(wěn)定性和最終用戶的需求評估以下要素，包括但不限于：

（1）與藥物的相容性；

（2）包裝容器的機(jī)械特性；

（3）加工工藝特性；

（4）使用性能；

（5）滅菌耐受性等。

 3. 藥品包裝容器的設(shè)計(jì)與生產(chǎn)要求

藥品包裝容器的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮形狀、剛性、韌性、壁厚、阻隔性能、遮光性（透光性）、耐熱性（如需要）等方面，以滿足預(yù)期用途。對于非最終滅菌生產(chǎn)工藝，使用經(jīng)無菌預(yù)處理的組件，組件的添加應(yīng)在 A級潔凈條件下進(jìn)行，以確保關(guān)鍵接觸表面的無菌性。

4. 確認(rèn)與驗(yàn)證

BFS 技術(shù)確認(rèn)與驗(yàn)證應(yīng)基于質(zhì)量風(fēng)險管理的原則并結(jié)合 BFS 技術(shù)特點(diǎn)來確定，落實(shí)生命周期方法，在過程中整體持續(xù)改進(jìn)的基礎(chǔ)上，達(dá)到污染控制的目標(biāo)。 BFS 參數(shù)確認(rèn)包括但不限于：
（1）確定關(guān)鍵工藝區(qū)域的邊界；
（2）擠出參數(shù)及模具溫度的設(shè)置、維護(hù)和監(jiān)控；
（3）藥品管道和灌裝芯軸的在線清洗和在線滅菌；
（4）塑料粒料的控制；
（5）向成型容器添加組件的無菌預(yù)處理（如相關(guān)）。

BFS 工藝驗(yàn)證需結(jié)合容器和藥品特性，考慮的方面包括但不限于：（1）壁厚；（2）灌裝量；（3）容器外觀；（4）可見異物；（5）容器密封性；（6）灌裝工藝持續(xù)時間；（7）容器的使用性能。

二、質(zhì)量控制

BFS 技術(shù)生產(chǎn)的藥品包裝系統(tǒng)應(yīng)符合藥品包裝用塑料容器及組件通則（通則5300）的規(guī)定。根據(jù)藥品包裝系統(tǒng)用途不同，確定質(zhì)量控制項(xiàng)目，包括但不限于以下項(xiàng)目，并應(yīng)滿足對應(yīng)通則或指導(dǎo)原則（如通則 5301、通則 5302 和指導(dǎo)原則9654）的要求，以保證藥品質(zhì)量可控、滿足臨床需求和使用安全。

1.外觀及尺寸

藥品包裝系統(tǒng)外觀、規(guī)格尺寸、壁厚應(yīng)符合設(shè)計(jì)及藥品使用要求。

2.可見異物

按可見異物檢查法（通則 0904）檢查，結(jié)果應(yīng)符合對應(yīng)通則或指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。

3.不溶性微粒

按藥包材不溶性微粒測定法（通則 4206）進(jìn)行測試，結(jié)果應(yīng)符合對應(yīng)通則或指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。

4.物理性能

應(yīng)關(guān)注透光率、水蒸氣透過量、氣體透過量（適用時）、機(jī)械性能項(xiàng)目，按相應(yīng)方法進(jìn)行試驗(yàn)，應(yīng)符合對應(yīng)通則或指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。

5.密封性

使用 BFS 技術(shù)生產(chǎn)的包裝系統(tǒng)，應(yīng)進(jìn)行密封性考察，以確保包裝系統(tǒng)具有防止內(nèi)容物損失、微生物侵入或其他物質(zhì)進(jìn)入的能力。應(yīng)參照藥品包裝系統(tǒng)密封性研究指導(dǎo)原則（通則 9650）進(jìn)行，結(jié)果應(yīng)符合對應(yīng)通則或指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。

6.細(xì)菌內(nèi)毒素

按細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則 9251）進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素測試，應(yīng)符合對應(yīng)通則或指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。

7. 微生物控制

按藥包材微生物檢測指導(dǎo)原則（指導(dǎo)原則 9653）進(jìn)行相應(yīng)控制，應(yīng)符合對應(yīng)通則或指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。

 三、包裝與貯藏

BFS 技術(shù)生產(chǎn)的無菌藥品包裝系統(tǒng)的包裝應(yīng)符合藥用要求，保存于干燥、清潔處。

起草單位：中國食品藥品檢定研究院 聯(lián)系電話：010-67095110

參與單位：中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會、中國醫(yī)藥包裝協(xié)會、華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司、武漢濱湖雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司、湖北遠(yuǎn)大天天明制藥有限公司、廣東洛斯特制藥有限公司、山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司、沈陽興齊眼藥股份有限公司、瑞士羅姆來格股份有限公司、利安德巴賽爾公司

吹灌封（BFS）技術(shù)的無菌藥品包裝系統(tǒng)質(zhì)量控制指導(dǎo)原則起草說明

一、制修訂的總體思路

吹灌封技術(shù)在藥品無菌保障方面具有一定優(yōu)勢。本次遵循國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系的架構(gòu)思路，制定《吹灌封（BFS）技術(shù)的藥品包裝系統(tǒng)質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》，在參考?xì)W美日相關(guān)法規(guī)及技術(shù)報(bào)告、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》有關(guān)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，對 BFS 技術(shù)的關(guān)鍵工藝和生產(chǎn)無菌藥品包裝系統(tǒng)的質(zhì)量控制提出了要求。

二、需重點(diǎn)說明的內(nèi)容

本指導(dǎo)原則列出了與吹灌封直接相關(guān)的三個術(shù)語，吹灌封技術(shù)、吹灌封設(shè)備和關(guān)鍵工藝區(qū)域。其中吹灌封技術(shù)的定義參考了國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)定義。本指導(dǎo)原則是在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的基礎(chǔ)上，對 BFS 技術(shù)生產(chǎn)的無菌藥品包裝系統(tǒng)的質(zhì)量控制提出要求。因此，對于 BFS 技術(shù)的生產(chǎn)過程，應(yīng)首先按照 GMP 中對無菌藥品的要求開展生產(chǎn)，須滿足對應(yīng)生產(chǎn)藥品的質(zhì)量和預(yù)期用途的要求。本指導(dǎo)原則把關(guān)注點(diǎn)落在“無菌保障”上，參考 2022 年版歐盟GMP 附錄 1 中 8.105-8.120 的內(nèi)容，規(guī)定了與無菌保障相關(guān)的環(huán)境、塑料粒料的選擇、藥品包裝容器的設(shè)計(jì)與生產(chǎn)要求、工藝參數(shù)的確認(rèn)和驗(yàn)證應(yīng)滿足的要求。本指導(dǎo)原則列出 BFS 技術(shù)應(yīng)首先滿足藥品包裝用塑料組件及容器通則的生產(chǎn)和使用要求，進(jìn)而根據(jù)用途不同，確定質(zhì)量控制項(xiàng)目，應(yīng)滿足對應(yīng)品類通則的要求，保證藥品質(zhì)量可控、滿足臨床需求和使用安全。